Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von GS-9716 als Monotherapie und in Kombination mit Krebstherapien bei Erwachsenen mit soliden malignen Erkrankungen

Wichtige Einschlusskriterien:

Teil A: GS-9716 Monotherapie

• Histologisch oder zytologisch bestätigter Epithelkrebs, Erkrankung im Stadium IV (metastasiert) oder lokal fortgeschritten und inoperabel (gemischte Histologien nicht zulässig):

  • Brustkrebs
  • Kastratenresistenter Prostatakrebs ohne hormonelle Androgenentzugstherapie
  • Gebärmutterhalskrebs
  • Darmkrebs
  • Endometriumkarzinom
  • Epithelialer Eierstockkrebs
  • Speiseröhrenkrebs
  • Follikulärer Schilddrüsenkrebs
  • Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs
  • Kopf- und Halskrebs – Plattenepithelkarzinom
  • Hepatozelluläres Karzinom
  • NSCLC
  • Nierenzellkrebs (klarzellig)
  • Kleinzelliger Lungenkrebs
  • Urothelkrebs
• Progression nach mindestens 1 vorangegangenem Standardtherapieschema oder bei denen keine Standardtherapie verfügbar ist, die Standardtherapie versagt hat oder bei denen die Standardtherapie kontraindiziert ist
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Messbare Krankheit durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1, wie im Protokoll beschrieben
• Angemessene Hämatologie, Nieren- und Leberfunktion wie im Protokoll beschrieben
• Alle Toxizitäten beim Screening ≤ Grad 1, einschließlich peripherer Neuropathie und ausgenommen Alopezie jeglichen Grades, gut kontrollierte endokrine Toxizitäten durch vorherige Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie ≤ Grad 2 und chronische Elektrolytanomalien, die eine Supplementierung erfordern ≤ Grad 2
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % Acquisition Scan (MUGA) kann nach Absprache mit dem medizinischen Monitor akzeptabel sein
• Gewebekriterien: Die Personen müssen über eine verfügbare, ausreichende und angemessene formalinfixierte Tumorgewebeprobe verfügen oder einer Biopsie zustimmen, bevor sie an der Studie teilnehmen, um ausreichendes Gewebe bereitzustellen. Eine Kernnadel- oder Exzisionsbiopsie oder reseziertes Gewebe ist erforderlich.

Teil B und Teil C: GS-9716 in Kombination mit Krebstherapien (alle Kohorten)

• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Angemessene Hämatologie, Nieren- und Leberfunktion wie im Protokoll beschrieben
• Ansonsten alle Toxizitäten bei Screening-Eintritt ≤ Grad 1, einschließlich peripherer Neuropathie und ausschließlich Alopezie jeglichen Grades, gut kontrollierte endokrine Toxizitäten durch vorherige Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie ≤ Grad 2 und chronische Elektrolytanomalien, die eine Supplementierung erfordern ≤ Grad 2
• LVEF ≥ 50 % sowie kein klinisch signifikanter Perikarderguss

• Gewebekriterien:

  • TNBC-Kohorten B3, C3, B4, C4: Personen müssen eine Tumorläsion haben, aus der eine obligatorische Vorbehandlungsbiopsie entnommen werden kann. Kernnadel oder Exzisionsbiopsie oder reseziertes Gewebe ist erforderlich. Feinnadelaspirate und Knochenbiopsien sind nicht akzeptabel
  • Kohorten B1, C1, B2, C2, B5, C5: Die Personen müssen über eine verfügbare, ausreichende und angemessene Formalin-fixierte Tumorgewebeprobe verfügen oder einer Biopsie zustimmen, bevor sie an der Studie teilnehmen, um ausreichend Gewebe bereitzustellen. Eine Kernnadel- oder Exzisionsbiopsie oder reseziertes Gewebe ist erforderlich.

Kohorten B1, B2, C1 und C2:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht resezierbarer metastasierter oder lokal fortgeschrittener, nicht plattenepithelialer NSCLC nach Behandlung einer metastasierten Erkrankung, einschließlich eines Immun-Checkpoint-Inhibitors und einer platinhaltigen Einzellinien-Chemotherapie
• Personen mit Knochenmetastasen, die derzeit Bisphosphonate zur Linderung erhalten, sind geeignet, sofern eine Einverständniserklärung nach Aufklärung gegeben werden kann und andere qualifizierende Stellen mit messbarer Erkrankung vorhanden sind.

Kohorten B3, B4, C3 und C4:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes TNBC basierend auf der letzten analysierten Biopsie oder einer anderen pathologischen Probe. Der Triple-Negativ-Status für TNBC wird durch die Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (US-Standorte) oder deren Äquivalent (Ex-US-Standorte) definiert.
• Nicht resezierbare lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung nach nur 1 vorangegangenem Standardtherapieschema für TNBC. Personen, die 2 oder mehr vorherige systemische Therapien erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Personen mit Knochenmetastasen, die derzeit Bisphosphonate zur Linderung erhalten
• Personen mit stabilen, behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage.

Kohorten B5 und C5:

• Histologisch nachgewiesenes Weichteilsarkom (mit Ausnahme der folgenden Histologien: gastrointestinale Stromatumoren [GIST], Kaposi-Sarkom, Mesotheliome), das zuvor wegen einer metastasierten Erkrankung nicht behandelt wurde.

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem Inhibitor der myeloischen Leukämie 1 (MCL1).
• Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis von GS-9716. Niedrig dosierte Kortikosteroide ≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent täglich sind jedoch erlaubt
• Vorherige Strahlentherapie (oder andere nicht-systemische Therapie) innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung von GS-9716
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Personen mit Hirnmetastasen dürfen nur aufgenommen werden, wenn sie mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung von GS-9716 behandelt, nicht progressiv und asymptomatisch sowie ohne hochdosierte Steroide (> 10 mg Prednison oder Äquivalent) behandelt wurden
• Geschichte der leptomeningealen Krankheit
• Personen mit aktiver Übelkeit oder Erbrechen ≥ Grad 2 und/oder Anzeichen eines Darmverschlusses
• Bekannte aktive oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion oder HIV-Infektion oder HIV-positiv
• Eine bekannte Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt (MI), kardialer Angioplastie oder Stentimplantation oder klinisch signifikanter Herzerkrankung würde ein QTc-Intervall von > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen umfassen
• Bekannte Vorgeschichte einer klinisch signifikanten aktiven chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder einer anderen mittelschweren bis schweren chronischen Atemwegserkrankung, die innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung von GS-9716 aufgetreten ist
• Bekannte Vorgeschichte einer klinisch signifikanten pulmonalen interstitiellen Lungenerkrankung, aktiver interstitieller Lungenerkrankung, idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (häufiger als einmal im Monat)
• Vorgeschichte von klinisch signifikanten Blutungen, Darmverschluss oder gastrointestinaler (GI) Perforation innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung
• Infektion, die eine intravenöse Anwendung von Antiinfektiva innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung von GS-9716 erfordert
• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche
• Vorgeschichte von unbehandeltem, gleichzeitig bestehendem Krebs, ausgenommen unbehandeltes Basalzellkarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ oder oberflächlicher Blasenkrebs.

Kohorten B1, B3, B5, C1, C3 und C5:

• Bilirubin > obere Normgrenze (ULN).

Kohorten B1, B2, C1 und C2:

• Mehr als 1 vorangegangenes Chemotherapie-Schema für metastasiertes nicht-plattenepitheliales NSCLC; Dies würde jedoch diejenigen nicht ausschließen, die einen Frontline-Immuncheckpoint-Inhibitor als Monotherapie gefolgt von einer platinhaltigen Chemotherapie in der zweiten Linie erhielten
• Nicht-Plattenepithel-NSCLC mit zielgerichteten Mutationen (z. B. anaplastische Lymphom-Kinase [ALK], epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor [EGFR], Proto-Onkogen-Tyrosin-Protein-Kinase ROS [ROS1], v-RAF-Maus-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog B [BRAF]) für die es zugelassene Therapien gibt
• Nur Kohorten B2 und C2: Vorherige Therapie mit Sacituzumab Govitecan-hziy oder einem Topoisomerase-1-Inhibitor oder Wirkstoffen, die auf Trop-2 abzielen.

Kohorten B3, B4, C3 und C4:

• Mehr als 1 vorangegangenes Chemotherapieschema für metastasierendes TNBC
• Nur Kohorten B4 und C4: Vorherige Behandlung mit Sacituzumab Govitecan-hziy oder einem Topoisomerase-1-Hemmer oder Wirkstoffen, die auf Trop-2 abzielen.

Kohorten B5 und C5:

• Jede frühere Behandlung einer metastasierten Erkrankung
• Weichteilsarkome mit den folgenden Histologien: GIST, Kaposi-Sarkom oder Mesotheliome.

Hinweis: Es können andere im Protokoll definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien gelten.