Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di GS-9716 come monoterapia e in combinazione con terapie antitumorali negli adulti con tumori maligni solidi

Criteri chiave di inclusione:

Parte A: Monoterapia GS-9716

• Cancro epiteliale confermato istologicamente o citologicamente, malattia in stadio IV (metastatico) o localmente avanzato e non resecabile (istologie miste non consentite):

  • Cancro al seno
  • Cancro alla prostata resistente alla castrazione non in terapia di deprivazione ormonale degli androgeni
  • Cancro cervicale
  • Cancro colorettale
  • Tumore endometriale
  • Cancro ovarico epiteliale
  • Cancro esofageo
  • Carcinoma tiroideo follicolare
  • Adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea
  • Tumori della testa e del collo: carcinoma a cellule squamose
  • Carcinoma epatocellulare
  • NSCLC
  • Cancro a cellule renali (cellule chiare)
  • Cancro polmonare a piccole cellule
  • Cancro uroteliale
• Progressione dopo almeno 1 precedente regime terapeutico standard, o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard, la terapia standard ha fallito o per i quali la terapia standard di cura è controindicata
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 come descritto nel protocollo
• Adeguata ematologia, funzionalità renale ed epatica come descritto nel protocollo
• Tutte le tossicità allo screening ≤ Grado 1, compresa la neuropatia periferica ed esclusa l'alopecia di qualsiasi grado, tossicità endocrine ben controllate da precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario ≤ Grado 2 e anomalie elettrolitiche croniche che richiedono un'integrazione ≤ Grado 2
• La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% della scansione di acquisizione (MUGA) può essere accettabile previa discussione con il monitor medico
• Criteri del tessuto: gli individui devono disporre di un campione di tessuto tumorale disponibile, sufficiente e adeguato fissato in formalina o devono accettare di sottoporsi a una biopsia prima di entrare nello studio per fornire tessuto adeguato. È necessario l'ago del nucleo o la biopsia escissionale o il tessuto resecato.

Parte B e Parte C: GS-9716 in combinazione con terapie antitumorali (tutte le coorti)

• Performance status ECOG di 0 o 1
• Adeguata ematologia, funzionalità renale ed epatica come descritto nel protocollo
• Altrimenti, tutte le tossicità all'ingresso nello screening ≤ Grado 1, compresa la neuropatia periferica ed esclusa l'alopecia di qualsiasi grado, tossicità endocrine ben controllate da precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario ≤ Grado 2 e anomalie elettrolitiche croniche che richiedono un'integrazione ≤ Grado 2
• LVEF ≥ 50%, così come nessun versamento pericardico clinicamente significativo

• Criteri del tessuto:

  • Coorti TNBC B3, C3, B4, C4: gli individui devono avere una lesione tumorale da cui è possibile ottenere una biopsia pretrattamento obbligatoria. È necessario l'ago del nucleo, o la biopsia escissionale o il tessuto resecato. Gli aspirati con ago sottile e le biopsie ossee non sono accettabili
  • Coorti B1, C1, B2, C2, B5, C5: gli individui devono disporre di un campione di tessuto tumorale disponibile, sufficiente e adeguato fissato in formalina o devono accettare di sottoporsi a una biopsia prima di entrare nello studio per fornire tessuto adeguato. È necessario l'ago del nucleo o la biopsia escissionale o il tessuto resecato.

Coorti B1, B2, C1 e C2:

• NSCLC non-squamoso metastatico o localmente avanzato non resecabile, confermato istologicamente o citologicamente, in seguito a trattamento per la malattia metastatica comprendente un inibitore del checkpoint immunitario e una singola linea di chemioterapia contenente platino
• Gli individui con metastasi ossee che attualmente ricevono bifosfonati per la palliazione saranno ammissibili a condizione che possa essere dato il consenso informato e che siano presenti altri siti qualificati di malattia misurabile.

Coorti B3, B4, C3 e C4:

• TNBC confermato istologicamente o citologicamente sulla base della più recente biopsia analizzata o altro campione patologico. Lo stato triplo negativo per TNBC sarà definito dalle linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (siti statunitensi) o equivalenti (siti ex-USA)
• Malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile dopo solo 1 precedente regime terapeutico standard per TNBC. Gli individui che hanno ricevuto 2 o più terapie sistemiche precedenti non sono ammissibili
• Individui con metastasi ossee che attualmente ricevono bifosfonati per la palliazione
• Saranno ammissibili gli individui con metastasi cerebrali stabili e trattate.

Coorti B5 e C5:

• Sarcoma dei tessuti molli istologicamente provato (ad eccezione delle seguenti istologie: tumori stromali gastrointestinali [GIST], sarcoma di Kaposi, mesoteliomi) che non è stato precedentemente trattato per la malattia metastatica.

Criteri chiave di esclusione:

• Trattamento precedente con qualsiasi inibitore della leucemia a cellule mieloidi 1 (MCL1).
• Trattamento con qualsiasi corticosteroide sistemico ad alto dosaggio entro 2 settimane dalla prima dose di GS-9716. Tuttavia, sono consentiti corticosteroidi a basso dosaggio ≤ 10 mg di prednisone o equivalente al giorno
• Precedente radioterapia (o altra terapia non sistemica) entro 2 settimane prima della somministrazione di GS-9716
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Gli individui con metastasi cerebrali possono essere arruolati solo se trattati, non progressivi e asintomatici, nonché senza steroidi ad alte dosi (> 10 mg di prednisone o equivalente) per almeno 4 settimane prima della somministrazione di GS-9716
• Storia della malattia leptomeningea
• Individui con nausea o vomito attivi di grado ≥ 2 e/o segni di ostruzione intestinale
• Infezione nota attiva o cronica da epatite B o C o infezione da HIV o HIV positivo
• La storia nota di angina instabile, infarto miocardico (MI), angioplastica cardiaca o impianto di stent o malattia cardiaca clinicamente significativa includerebbe un intervallo QTc > 450 ms per i maschi e > 470 ms per le femmine
• Storia nota di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) attiva clinicamente significativa o altra malattia respiratoria cronica da moderata a grave presente nei 6 mesi precedenti la somministrazione di GS-9716
• Anamnesi nota di malattia polmonare interstiziale polmonare clinicamente significativa, malattia polmonare interstiziale attiva, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (più frequentemente di una volta al mese)
• Storia precedente di sanguinamento clinicamente significativo, ostruzione intestinale o perforazione gastrointestinale (GI) entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio
• Infezione che richiede l'uso di antinfettivi per via endovenosa entro 2 settimane prima della somministrazione di GS-9716
• Attivo o storia di malattia autoimmune o immunodeficienza
• - Storia di cancro coesistente non curato, escluso carcinoma a cellule basali non curato, cancro cervicale in situ o carcinoma superficiale della vescica.

Coorti B1, B3, B5, C1, C3 e C5:

• Bilirubina > limite superiore della norma (ULN).

Coorti B1, B2, C1 e C2:

• Più di 1 precedente regime chemioterapico per NSCLC metastatico non squamoso; tuttavia, ciò non escluderebbe coloro che hanno ricevuto un inibitore del checkpoint immunitario in prima linea come monoterapia seguito da un regime chemioterapico contenente platino in seconda linea
• NSCLC non squamoso con mutazioni mirate (ad es. chinasi del linfoma anaplastico [ALK], recettore del fattore di crescita epidermico [EGFR], proto-oncogene tirosina-proteina chinasi ROS [ROS1], v-RAF sarcoma virale dell'oncogene virale B [BRAF]) per i quali sono disponibili terapie approvate
• Solo coorti B2 e C2: precedente terapia con sacituzumab govitecan-hziy o un inibitore della topoisomerasi 1 o agenti mirati a Trop-2.

Coorti B3, B4, C3 e C4:

• Più di 1 precedente regime chemioterapico per TNBC metastatico
• Solo coorti B4 e C4: precedente trattamento con sacituzumab govitecan-hziy o un inibitore della topoisomerasi 1 o agenti mirati a Trop-2.

Coorti B5 e C5:

• Qualsiasi trattamento precedente per la malattia metastatica
• Sarcomi dei tessuti molli con le seguenti istologie: GIST, sarcoma di Kaposi o mesoteliomi.

Nota: potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.