Undersøgelse for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af ​​GS-9716 som monoterapi og i kombination med anticancerterapier hos voksne med solide maligniteter

Nøgleinklusionskriterier:

Del A: GS-9716 Monoterapi

• Histologisk eller cytologisk bekræftet epitelkræft, stadium IV (metastatisk) sygdom eller lokalt fremskreden og ikke-operable (blandede histologier ikke tilladt):

  • Brystkræft
  • Kastrat-resistent prostatacancer ikke på hormonal androgen deprivationsterapi
  • Livmoderhalskræft
  • Kolorektal cancer
  • Endometriecancer
  • Epitelial ovariecancer
  • Spiserørskræft
  • Follikulær skjoldbruskkirtelkræft
  • Gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom
  • Hoved- og halskræft - planocellulært karcinom
  • Hepatocellulært karcinom
  • NSCLC
  • Nyrecellekræft (clear cell)
  • Småcellet lungekræft
  • Urothelial cancer
• Fremskridt efter mindst 1 tidligere standard terapeutisk regime, eller for hvem der ikke er tilgængelig standardterapi, standardterapi har fejlet, eller for hvem standardbehandling er kontraindiceret
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Målbar sygdom ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1 som beskrevet i protokollen
• Tilstrækkelig hæmatologi, nyre- og leverfunktion som beskrevet i protokollen
• Al toksicitet ved screening ≤ grad 1, inklusive perifer neuropati og eksklusiv alopeci af enhver grad, velkontrollerede endokrine toksiciteter fra tidligere immun checkpoint-hæmmerbehandling ≤ grad 2 og kroniske elektrolytabnormiteter, der kræver tilskud ≤ grad 2
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % optagelsesscanning (MUGA) kan være acceptabel pr. samtale med den medicinske monitor
• Vævskriterier: Individer skal have tilgængelig, tilstrækkelig og tilstrækkelig formalinfikseret tumorvævsprøve eller skal acceptere at få taget en biopsi, før de går ind i undersøgelsen for at tilvejebringe tilstrækkeligt væv. Kernenål eller excisionsbiopsi eller resekeret væv er påkrævet.

Del B og del C: GS-9716 i kombination med anticancerterapier (alle kohorter)

• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
• Tilstrækkelig hæmatologi, nyre- og leverfunktion som beskrevet i protokollen
• Ellers er al toksicitet ved screeningstart ≤ Grad 1, inklusive perifer neuropati og ekskluderende alopeci af enhver grad, velkontrollerede endokrine toksiciteter fra tidligere immun checkpoint-hæmmerbehandling ≤ Grad 2 og kroniske elektrolytabnormiteter, der kræver tilskud ≤ Grad 2
• LVEF ≥ 50 %, samt ingen klinisk signifikant perikardiel effusion

• Vævskriterier:

  • TNBC-kohorter B3, C3, B4, C4: Individer skal have en tumorlæsion, som en obligatorisk forbehandlingsbiopsi kan fås fra. Kernenål eller excisionsbiopsi eller resekeret væv er påkrævet. Fine nålespirater og knoglebiopsier er ikke acceptable
  • Kohorter B1, C1, B2, C2, B5, C5: Individer skal have tilgængelig, tilstrækkelig og tilstrækkelig formalinfikseret tumorvævsprøve eller skal acceptere at få taget en biopsi, før de går ind i undersøgelsen for at tilvejebringe tilstrækkeligt væv. Kernenål eller excisionsbiopsi eller resekeret væv er påkrævet.

Kohorter B1, B2, C1 og C2:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabel metastatisk eller lokalt fremskreden, ikke-pladeeplade NSCLC efter behandling for metastatisk sygdom, herunder en immun checkpoint-hæmmer og en enkelt linje platinholdig kemoterapi
• Personer med knoglemetastaser, der i øjeblikket modtager bisfosfonater til palliation, vil være berettiget, forudsat at informeret samtykke kan gives, og at andre kvalificerende steder for målbar sygdom er til stede.

Kohorter B3, B4, C3 og C4:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet TNBC baseret på den senest analyserede biopsi eller anden patologisk prøve. Triple-negativ status for TNBC vil blive defineret af American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer (amerikanske websteder) eller deres tilsvarende (tidligere amerikanske websteder)
• Ikke-operabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom efter kun 1 tidligere standard terapeutisk regime for TNBC. Personer, der har modtaget 2 eller flere tidligere systemiske behandlinger, er ikke kvalificerede
• Personer med knoglemetastaser, der i øjeblikket modtager bisfosfonater til palliation
• Personer med stabile, behandlede hjernemetastaser vil være berettigede.

Kohorter B5 og C5:

• Histologisk dokumenteret bløddelssarkom (undtagen følgende histologier: gastrointestinale stromale tumorer [GIST], Kaposis sarkom, lungehindekræft), som tidligere har været ubehandlet for metastatisk sygdom.

Nøgleekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en hvilken som helst myeloid celle leukæmi 1 (MCL1) hæmmer
• Behandling med højdosis systemiske kortikosteroider inden for 2 uger efter den første dosis af GS-9716. Lavdosis kortikosteroider ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende dagligt er dog tilladt
• Forudgående strålebehandling (eller anden ikke-systemisk terapi) inden for 2 uger før dosering med GS-9716
• Kvinder, der er gravide eller ammende
• Personer med hjernemetastaser må kun tilmeldes, hvis de er behandlet, ikke-progressive og asymptomatiske såvel som uden højdosis steroider (> 10 mg prednison eller tilsvarende) i mindst 4 uger før dosering med GS-9716
• Historie om leptomeningeal sygdom
• Personer med aktiv ≥ grad 2 kvalme eller opkastning og/eller tegn på tarmobstruktion
• Kendt aktiv eller kronisk hepatitis B- eller C-infektion eller HIV-infektion eller HIV-positiv
• Kendt historie med ustabil angina, myokardieinfarkt (MI), hjerteangioplastik eller stenting eller klinisk signifikant hjertesygdom vil omfatte QTc-interval > 450 ms for mænd og > 470 ms for kvinder
• Kendt historie med klinisk signifikant aktiv kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller anden moderat til svær kronisk luftvejssygdom til stede inden for 6 måneder før dosering med GS-9716
• Kendt historie med klinisk signifikant pulmonal interstitiel lungesygdom, aktiv interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis ved CT-scanning
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (hyppigere end én gang om måneden)
• Tidligere klinisk signifikant blødning, intestinal obstruktion eller gastrointestinal (GI) perforation inden for 6 måneder efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen
• Infektion, der kræver intravenøs brug mod infektion inden for 2 uger før dosering med GS-9716
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt
• Anamnese med uhelbredet sameksisterende cancer, ikke inklusive uhelbredet basalcellecarcinom, livmoderhalskræft in situ eller overfladisk blærekræft.

Kohorter B1, B3, B5, C1, C3 og C5:

• Bilirubin > øvre normalgrænse (ULN).

Kohorter B1, B2, C1 og C2:

• Mere end 1 tidligere kemoterapibehandling for metastatisk ikke-pladeepitel-NSCLC; dette ville dog ikke udelukke dem, der fik frontline immun checkpoint-hæmmer som monoterapi efterfulgt af et platinholdigt kemoterapeutisk regime i anden linje
• Ikke-pladeeplade NSCLC med målrettede mutationer (f.eks. anaplastisk lymfomkinase [ALK], epidermal vækstfaktorreceptor [EGFR], proto-onkogen tyrosin-proteinkinase ROS [ROS1], v-RAF murin sarkom viral onkogen homolog B [BRAF]) for hvilke godkendte behandlinger er tilgængelige
• Kun kohorter B2 og C2: Tidligere behandling med sacituzumab govitecan-hziy eller en topoisomerase 1-hæmmer eller midler rettet mod Trop-2.

Kohorter B3, B4, C3 og C4:

• Mere end 1 tidligere kemoterapibehandling for metastatisk TNBC
• Kun kohorter B4 og C4: Tidligere behandling med sacituzumab govitecan-hziy eller en topoisomerase 1-hæmmer eller midler rettet mod Trop-2.

Kohorter B5 og C5:

• Enhver tidligere behandling for metastatisk sygdom
• Bløddelssarkomer med følgende histologier: GIST, Kaposis sarkom eller mesotheliom.

Bemærk: Andre protokoldefinerede inklusions-/eksklusionskriterier kan være gældende.