Исследование по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики GS-9716 в качестве монотерапии и в сочетании с противоопухолевой терапией у взрослых с солидными злокачественными новообразованиями

Ключевые критерии включения:

Часть A: Монотерапия GS-9716

• Гистологически или цитологически подтвержденный эпителиальный рак, стадия IV (метастатическая) или местно-распространенный и нерезектабельный (смешанная гистология не разрешена):

  • Рак молочной железы
  • Кастрационно-резистентный рак предстательной железы, не получающий гормональной андрогенной депривационной терапии
  • Рак шейки матки
  • Колоректальный рак
  • Рак эндометрия
  • Эпителиальный рак яичников
  • Рак пищевода
  • Фолликулярный рак щитовидной железы
  • Аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного соединения
  • Рак головы и шеи – плоскоклеточный рак
  • Гепатоцеллюлярная карцинома
  • НМРЛ
  • Рак почки (светлоклеточный)
  • Мелкоклеточный рак легкого
  • Уротелиальный рак
• Прогрессирование после по крайней мере 1 предшествующего стандартного терапевтического режима, или для которых стандартная терапия недоступна, стандартная терапия неэффективна, или для которых стандартная терапия противопоказана.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Измеряемое заболевание с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, как описано в протоколе
• Адекватная гематология, функция почек и печени, как описано в протоколе
• Вся токсичность при скрининге ≤ 1 степени, включая периферическую невропатию и исключая алопецию любой степени, хорошо контролируемая эндокринная токсичность после предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек ≤ 2 степени и хронические нарушения электролитного баланса, требующие приема добавок ≤ 2 степени
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% сканирования с захватом (MUGA) может быть приемлемой после обсуждения с медицинским монитором
• Критерии ткани: лица должны иметь доступный, достаточный и адекватный фиксированный формалином образец опухолевой ткани или должны согласиться на биопсию перед включением в исследование для получения адекватной ткани. Требуется сердечная игла или эксцизионная биопсия или резецированная ткань.

Часть B и часть C: GS-9716 в сочетании с противоопухолевой терапией (все когорты)

• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Адекватная гематология, функция почек и печени, как описано в протоколе
• В противном случае вся токсичность при скрининге ≤ 1 степени, включая периферическую невропатию и исключая алопецию любой степени, хорошо контролируемая эндокринная токсичность в результате предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек ≤ 2 степени и хронические нарушения электролитного баланса, требующие приема добавок ≤ 2 степени.
• ФВ ЛЖ ≥ 50%, а также отсутствие клинически значимого перикардиального выпота

• Тканевые критерии:

  • Когорты TNBC B3, C3, B4, C4: у лиц должно быть опухолевое поражение, из которого можно получить обязательную биопсию перед лечением. Требуется сердечная игла, эксцизионная биопсия или резецированная ткань. Тонкоигольные аспираты и биопсия костей неприемлемы.
  • Когорты B1, C1, B2, C2, B5, C5: лица должны иметь доступный, достаточный и адекватный образец опухолевой ткани, фиксированный формалином, или должны согласиться на биопсию до включения в исследование для получения адекватной ткани. Требуется сердечная игла или эксцизионная биопсия или резецированная ткань.

Когорты B1, B2, C1 и C2:

• Гистологически или цитологически подтвержденный нерезектабельный метастатический или местно-распространенный неплоскоклеточный НМРЛ после лечения метастатического заболевания, включая ингибитор иммунных контрольных точек и одну линию платиносодержащей химиотерапии
• Лица с метастазами в костях, получающие в настоящее время бисфосфонаты для паллиативной терапии, будут иметь право на участие в программе при условии, что может быть дано информированное согласие, а также при наличии других поддающихся измерению участков заболевания.

Когорты B3, B4, C3 и C4:

• Гистологически или цитологически подтвержденный ТНРМЖ на основе самой последней проанализированной биопсии или образца другой патологии. Тройной отрицательный статус для TNBC будет определяться рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP) (сайты в США) или их эквивалентом (сайты за пределами США).
• Нерезектабельное местно-распространенное или метастатическое заболевание после только 1 предшествующего стандартного терапевтического режима для ТНРМЖ. Лица, получившие 2 или более предшествующих системных терапий, не имеют права.
• Лица с костными метастазами, в настоящее время получающие бисфосфонаты для паллиативного лечения.
• Право на участие будут иметь люди со стабильными, пролеченными метастазами в головной мозг.

Когорты B5 и C5:

• Гистологически подтвержденная саркома мягких тканей (за исключением следующих гистологий: стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта [GIST], саркома Капоши, мезотелиомы), которая ранее не подвергалась лечению по поводу метастатического заболевания.

Ключевые критерии исключения:

• Предварительное лечение любым ингибитором миелоидно-клеточного лейкоза 1 (MCL1)
• Лечение любыми высокими дозами системных кортикостероидов в течение 2 недель после первой дозы GS-9716. Тем не менее, разрешены низкие дозы кортикостероидов ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
• Предшествующая лучевая терапия (или другая несистемная терапия) в течение 2 недель до введения дозы GS-9716
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Лица с метастазами в головной мозг могут быть зачислены только в том случае, если они лечатся, не прогрессируют и бессимптомны, а также не принимают высокие дозы стероидов (> 10 мг преднизолона или эквивалента) в течение как минимум 4 недель до введения дозы GS-9716.
• История лептоменингиальной болезни
• Лица с активной тошнотой или рвотой ≥ 2 степени и/или признаками кишечной непроходимости
• Известный активный или хронический гепатит В или С, ВИЧ-инфекция или ВИЧ-положительный
• Известный анамнез нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ), сердечной ангиопластики или стентирования или клинически значимого сердечного заболевания будет включать интервал QTc > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин.
• Известный анамнез клинически значимого активного хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ) или другого умеренного или тяжелого хронического респираторного заболевания, развившегося в течение 6 месяцев до введения дозы GS-9716.
• Известный анамнез клинически значимого легочного интерстициального заболевания легких, активного интерстициального заболевания легких, идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита, или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (чаще, чем один раз в месяц)
• Клинически значимое кровотечение, кишечная непроходимость или перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения
• Инфекция, требующая внутривенного противоинфекционного применения в течение 2 недель до введения дозы GS-9716
• Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита
• Нелеченный сопутствующий рак в анамнезе, за исключением нелеченого базально-клеточного рака, рака шейки матки in situ или поверхностного рака мочевого пузыря.

Когорты B1, B3, B5, C1, C3 и C5:

• Билирубин выше верхней границы нормы (ВГН).

Когорты B1, B2, C1 и C2:

• Более 1 предшествующего режима химиотерапии по поводу метастатического неплоскоклеточного НМРЛ; однако это не исключает тех, кто получал ингибиторы контрольных точек иммунного ответа первой линии в качестве монотерапии с последующей платиносодержащей химиотерапевтической схемой во второй линии.
• Неплоскоклеточный НМРЛ с целевыми мутациями (например, киназа анапластической лимфомы [ALK], рецептор эпидермального фактора роста [EGFR], протоонкогенная тирозин-протеинкиназа ROS [ROS1], гомолог B вирусного онкогена саркомы мышей v-RAF [BRAF]) для которых доступны утвержденные методы лечения
• Только когорты B2 и C2: предшествующая терапия сацитузумабом говитекан-хзи или ингибитором топоизомеразы 1 или агентами, нацеленными на Trop-2.

Когорты B3, B4, C3 и C4:

• Более 1 предшествующего режима химиотерапии по поводу метастатического ТНРМЖ
• Только когорты B4 и C4: предшествующее лечение сацитузумабом говитекан-хзи, ингибитором топоизомеразы 1 или агентами, нацеленными на Trop-2.

Когорты B5 и C5:

• Любое предыдущее лечение метастатического заболевания
• Саркомы мягких тканей со следующей гистологией: ГИСО, саркома Капоши или мезотелиомы.

Примечание. Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.