Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę GS-9716 w monoterapii i w połączeniu z terapią przeciwnowotworową u dorosłych z litymi nowotworami złośliwymi

Kluczowe kryteria włączenia:

Część A: Monoterapia GS-9716

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak nabłonkowy, choroba w stadium IV (przerzuty) lub miejscowo zaawansowany i nieoperacyjny (mieszane histologie niedozwolone):

  • Rak piersi
  • Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację, niepoddawany hormonalnej terapii deprywacji androgenów
  • Rak szyjki macicy
  • Rak jelita grubego
  • Rak endometrium
  • Nabłonkowy rak jajnika
  • Rak przełyku
  • Rak pęcherzykowy tarczycy
  • Gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego
  • Nowotwory głowy i szyi – rak płaskonabłonkowy
  • Rak wątrobowokomórkowy
  • NSCLC
  • Rak nerkowokomórkowy (jasnokomórkowy)
  • Rak drobnokomórkowy płuca
  • Rak urotelialny
• Progresja po co najmniej 1 wcześniejszym standardowym schemacie terapeutycznym lub u których standardowa terapia nie jest dostępna, standardowa terapia nie powiodła się lub u której standardowa terapia jest przeciwwskazana
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Choroba możliwa do zmierzenia za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1, jak opisano w protokole
• Odpowiednia hematologia, czynność nerek i wątroby, jak opisano w protokole
• Wszystkie toksyczności w badaniu przesiewowym ≤ stopnia 1, w tym neuropatia obwodowa i wykluczenie łysienia dowolnego stopnia, dobrze kontrolowana toksyczność endokrynologiczna spowodowana wcześniejszą terapią inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego ≤ stopnia 2 oraz przewlekłe zaburzenia elektrolitowe wymagające suplementacji stopnia ≤ 2
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% skanu akwizycji (MUGA) może być akceptowalna po omówieniu z monitorem medycznym
• Kryteria dotyczące tkanki: Osoby muszą mieć dostępną, wystarczającą i odpowiednią próbkę tkanki guza utrwaloną w formalinie lub muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji przed przystąpieniem do badania w celu uzyskania odpowiedniej tkanki. Wymagana jest biopsja gruboigłowa lub wycinająca lub wycięta tkanka.

Część B i część C: GS-9716 w połączeniu z terapią przeciwnowotworową (wszystkie kohorty)

• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Odpowiednia hematologia, czynność nerek i wątroby, jak opisano w protokole
• W przeciwnym razie wszystkie objawy toksyczności na etapie badania przesiewowego ≤ stopnia 1, w tym neuropatia obwodowa i wykluczenie łysienia dowolnego stopnia, dobrze kontrolowana toksyczność endokrynologiczna spowodowana wcześniejszą terapią inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego ≤ stopnia 2 oraz przewlekłe zaburzenia elektrolitowe wymagające suplementacji stopnia ≤ 2
• LVEF ≥ 50% oraz brak istotnego klinicznie wysięku osierdziowego

• Kryteria tkankowe:

  • Kohorty TNBC B3, C3, B4, C4: Osoby muszą mieć zmianę nowotworową, z której można uzyskać obowiązkową biopsję przed leczeniem. Konieczna jest gruboigłowa lub biopsja wycinająca lub wycięta tkanka. Niedopuszczalne są aspiraty cienkoigłowe i biopsje kości
  • Kohorty B1, C1, B2, C2, B5, C5: Osoby muszą mieć dostępną, wystarczającą i odpowiednią próbkę tkanki guza utrwaloną w formalinie lub muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji przed przystąpieniem do badania w celu uzyskania odpowiedniej tkanki. Wymagana jest biopsja gruboigłowa lub wycinająca lub wycięta tkanka.

Kohorty B1, B2, C1 i C2:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjny NDRP z przerzutami lub miejscowo zaawansowany niepłaskonabłonkowy NDRP po leczeniu choroby z przerzutami, w tym inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego i pojedynczej linii chemioterapii zawierającej platynę
• Osoby z przerzutami do kości, które obecnie otrzymują bisfosfoniany w ramach leczenia paliatywnego, będą kwalifikować się pod warunkiem wyrażenia świadomej zgody oraz obecności innych kwalifikujących się ognisk mierzalnej choroby.

Kohorty B3, B4, C3 i C4:

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony TNBC na podstawie ostatnio analizowanej biopsji lub innego materiału patologicznego. Potrójnie ujemny status TNBC zostanie określony przez wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (ośrodki w USA) lub ich odpowiedniki (ośrodki w byłych Stanach Zjednoczonych)
• Nieoperacyjna choroba miejscowo zaawansowana lub z przerzutami po zastosowaniu tylko 1 wcześniejszego standardowego schematu leczenia TNBC. Osoby, które otrzymały 2 lub więcej wcześniejszych terapii systemowych, nie kwalifikują się
• Osoby z przerzutami do kości otrzymujące obecnie bisfosfoniany w ramach leczenia paliatywnego
• Kwalifikują się osoby ze stabilnymi, leczonymi przerzutami do mózgu.

Kohorty B5 i C5:

• Potwierdzony histologicznie mięsak tkanek miękkich (z wyjątkiem następujących histologii: nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego [GIST], mięsak Kaposiego, międzybłoniaki), który nie był wcześniej leczony z powodu przerzutów.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem białaczki szpikowokomórkowej 1 (MCL1).
• Leczenie kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym w dużych dawkach w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki GS-9716. Dozwolone jest jednak stosowanie małych dawek kortykosteroidów ≤ 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę
• Wcześniejsza radioterapia (lub inna terapia niesystemowa) w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki GS-9716
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Osoby z przerzutami do mózgu mogą być włączone tylko wtedy, gdy są leczone, nie wykazują progresji i nie wykazują objawów oraz nie przyjmują dużych dawek steroidów (> 10 mg prednizonu lub odpowiednika) przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem dawki GS-9716
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Osoby z aktywnymi nudnościami lub wymiotami stopnia ≥ 2 i/lub objawami niedrożności jelit
• Znane czynne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub zakażenie wirusem HIV lub zakażenie wirusem HIV
• Znana historia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego (MI), angioplastyki serca lub stentowania lub klinicznie istotnej choroby serca obejmuje odstęp QTc > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet
• Znana historia klinicznie istotnej czynnej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub innej umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej choroby układu oddechowego występującej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem dawki GS-9716
• Znana historia klinicznie istotnej śródmiąższowej choroby płuc, czynnej śródmiąższowej choroby płuc, idiopatycznym włóknieniem płuc, organizującym się zapaleniem płuc (np.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (częściej niż raz w miesiącu)
• Wcześniejsze występowanie klinicznie istotnego krwawienia, niedrożności jelit lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Zakażenie wymagające dożylnego podania leku przeciwinfekcyjnego w ciągu 2 tygodni przed podaniem GS-9716
• Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności
• Historia współistniejącego nieuleczalnego raka, z wyłączeniem nieleczonego raka podstawnokomórkowego, raka szyjki macicy in situ lub powierzchownego raka pęcherza moczowego.

Kohorty B1, B3, B5, C1, C3 i C5:

• Bilirubina > górna granica normy (GGN).

Kohorty B1, B2, C1 i C2:

• Więcej niż 1 wcześniejszy schemat chemioterapii dla niepłaskonabłonkowego NSCLC z przerzutami; nie wyklucza to jednak osób, które otrzymały inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego pierwszego rzutu w monoterapii, a następnie schemat chemioterapeutyczny zawierający platynę w drugiej linii
• NSCLC inny niż płaskonabłonkowy z mutacjami, które można ukierunkować (np. kinaza chłoniaka anaplastycznego [ALK], receptor naskórkowego czynnika wzrostu [EGFR], protoonkogenna kinaza tyrozynowo-białkowa ROS [ROS1], v-RAF mysi wirusowy onkogen homolog B [BRAF]) dla których dostępne są zatwierdzone terapie
• Tylko kohorty B2 i C2: wcześniejsza terapia sacituzumabem govitecan-hziy lub inhibitorem topoizomerazy 1 lub lekami ukierunkowanymi na Trop-2.

Kohorty B3, B4, C3 i C4:

• Więcej niż 1 wcześniejszy schemat chemioterapii z powodu przerzutowego TNBC
• Tylko kohorty B4 i C4: wcześniejsze leczenie sacituzumabem govitecan-hziy lub inhibitorem topoizomerazy 1 lub lekami ukierunkowanymi na Trop-2.

Kohorty B5 i C5:

• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie choroby przerzutowej
• Mięsaki tkanek miękkich o następującej histologii: GIST, mięsak Kaposiego lub międzybłoniaki.

Uwaga: Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia.