Tanulmány a GS-9716 biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának értékelésére monoterápiaként és rákellenes terápiákkal kombinálva szolid rosszindulatú daganatos felnőtteknél

Főbb felvételi kritériumok:

A rész: GS-9716 Monoterápia

• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt hámrák, IV. stádiumú (metasztatikus) betegség vagy lokálisan előrehaladott és nem reszekálható (vegyes szövettan nem megengedett):

  • Mellrák
  • Kasztrált rezisztens prosztatarák hormonális androgénmegvonásos terápiában nem részesül
  • Méhnyakrák
  • Colorectalis rák
  • Endometrium rák
  • Epithel petefészekrák
  • Nyelőcsőrák
  • Follikuláris pajzsmirigyrák
  • Gyomor- vagy gastrooesophagealis junction adenocarcinoma
  • Fej-nyaki daganatok - laphámsejtes karcinóma
  • Májtumor
  • NSCLC
  • Vesesejtes rák (tiszta sejt)
  • Kissejtes tüdőrák
  • Urotheliális rák
• Legalább 1 korábbi standard terápiás sémát követően előrehaladott, vagy akinek nem áll rendelkezésre standard terápia, a standard terápia sikertelen volt, vagy akiknél a standard gondozási terápia ellenjavallt
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1-es verziója szerint, a protokollban leírtak szerint
• Megfelelő hematológia, vese- és májfunkció a protokollban leírtak szerint
• Minden toxicitás a szűréskor ≤ 1. fokozat, beleértve a perifériás neuropátiát, és kizárva bármilyen fokú alopecia, jól kontrollált endokrin toxicitás az előző immunkontrollpont inhibitor terápia során ≤ 2. fokozat, és a krónikus elektrolit-rendellenességek, amelyek kiegészítést igényelnek ≤ 2. fokozat
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%-os felvételi szkennelés (MUGA) elfogadható lehet az orvosi monitorral folytatott megbeszélés során
• Szövetkritériumok: Az egyéneknek rendelkezésre kell állnia, elegendő és megfelelő, formalinban fixált tumorszövetmintával, vagy bele kell egyeznie a biopszia vételébe a vizsgálatba való belépés előtt a megfelelő szövet biztosítása érdekében. Magtű vagy kimetsző biopszia vagy reszekált szövet szükséges.

B és C rész: GS-9716 rákellenes terápiákkal kombinálva (minden kohorsz)

• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
• Megfelelő hematológia, vese- és májfunkció a protokollban leírtak szerint
• Ellenkező esetben minden toxicitás a szűrés kezdetekor ≤ 1. fokozat, beleértve a perifériás neuropátiát és kizárva bármilyen fokú alopeciát, jól kontrollált endokrin toxicitást az előző immunkontroll-gátló terápia során ≤ 2. fokozat, és a krónikus elektrolit-rendellenességeket, amelyek kiegészítést igényelnek ≤ 2.
• LVEF ≥ 50%, valamint nincs klinikailag szignifikáns perikardiális folyadékgyülem

• A szövetek kritériumai:

  • TNBC B3, C3, B4, C4 kohorsz: Az egyéneknek olyan daganatos elváltozással kell rendelkezniük, amelyből kötelező előkezelési biopszia nyerhető. Magtű, vagy excisionális biopszia, vagy reszekált szövet szükséges. Finom tűvel történő leszívás és csontbiopszia nem elfogadható
  • B1, C1, B2, C2, B5, C5 kohorsz: Az egyéneknek rendelkezésre kell állniuk, elegendő és megfelelő formalinnal fixált tumorszövetmintával, vagy hozzá kell járulniuk ahhoz, hogy a vizsgálatba való belépés előtt biopsziát vegyenek a megfelelő szövet biztosítása érdekében. Magtű vagy kimetsző biopszia vagy reszekált szövet szükséges.

B1, B2, C1 és C2 kohorsz:

• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt, nem reszekálható metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott, nem laphám NSCLC metasztatikus betegség kezelését követően, beleértve az immunellenőrzési pont inhibitort és egyetlen sor platinatartalmú kemoterápiát
• Azok a csontáttétekkel rendelkező egyének, akik jelenleg biszfoszfonátokat kapnak enyhítés céljából, jogosultak lesznek arra, hogy tájékozott beleegyezésük adható, és a mérhető betegség más minősítő helyei is jelen vannak.

B3, B4, C3 és C4 kohorsz:

• Szövettani vagy citológiailag megerősített TNBC a legutóbbi elemzett biopszia vagy más patológiás minta alapján. A TNBC hármas negatív státuszát az American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) irányelvei (USA-beli oldalak) vagy azok megfelelője (ex-USA telephelyek) határozzák meg.
• Nem reszekálható lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség csak 1 korábbi standard TNBC terápiás kezelést követően. Azok a személyek, akik 2 vagy több korábbi szisztémás terápiában részesültek, nem jogosultak
• Csontmetasztázisokkal rendelkező egyének, akik jelenleg biszfoszfonátokat kapnak palliáció céljából
• A stabil, kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező egyének jogosultak lesznek.

B5 és C5 kohorsz:

• Szövettanilag igazolt lágyrész-szarkóma (kivéve a következő szövettani állapotokat: gastrointestinalis stroma tumorok [GIST], Kaposi-szarkóma, mesotheliomák), amelyet korábban metasztatikus betegség miatt nem kezeltek.

Főbb kizárási kritériumok:

• Bármilyen myeloid cell leukemia 1 (MCL1) gátlóval végzett előzetes kezelés
• Bármilyen nagy dózisú szisztémás kortikoszteroid kezelés a GS-9716 első adagját követő 2 héten belül. Alacsony dózisú kortikoszteroidok adása azonban megengedett, napi ≤ 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű
• Korábbi sugárterápia (vagy más nem szisztémás terápia) a GS-9716 adagolása előtt 2 héten belül
• Terhes vagy szoptató nők
• Agyi metasztázisokkal rendelkező egyének csak akkor vehetők fel, ha a GS-9716 adagolása előtt legalább 4 hétig kezelték, nem progresszívek és tünetmentesek, valamint nem kaptak nagy dózisú szteroidokat (>10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű).
• Leptomeningealis betegség története
• Aktív ≥ 2. fokozatú hányinger vagy hányás és/vagy bélelzáródás jelei
• Ismert aktív vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés vagy HIV fertőzés vagy HIV pozitív
• Instabil angina, szívinfarktus (MI), szív angioplasztika vagy stentelés, vagy klinikailag jelentős szívbetegség ismert kórtörténetében a QTc-intervallum > 450 ms férfiaknál és > 470 ms nőknél
• Klinikailag jelentős aktív krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy egyéb, a GS-9716 adagolását megelőző 6 hónapon belül fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos krónikus légúti betegség ismert kórtörténetében.
• Klinikailag jelentős tüdő intersticiális tüdőbetegség, aktív intersticiális tüdőbetegség, idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás ismert kórtörténete, vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a mellkasi CT-vizsgálaton
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites (havonta gyakrabban)
• Klinikailag jelentős vérzés, bélelzáródás vagy gastrointestinalis (GI) perforáció a kórelőzményében a vizsgálati kezelés megkezdését követő 6 hónapon belül
• Intravénás fertőzésellenes alkalmazást igénylő fertőzés a GS-9716 adagolása előtt 2 héten belül
• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány
• Gyógyítatlan, párhuzamosan fennálló rák a kórtörténetében, ide nem értve a gyógyítatlan bazálissejtes karcinómát, az in situ méhnyakrákot vagy a felületes hólyagrákot.

B1, B3, B5, C1, C3 és C5 kohorsz:

• Bilirubin > normál felső határ (ULN).

B1, B2, C1 és C2 kohorsz:

• Több mint 1 korábbi kemoterápiás kezelés metasztatikus, nem laphámos NSCLC esetén; ez azonban nem zárná ki azokat, akik monoterápiaként frontvonali immunkontroll-gátlót kaptak, majd platina tartalmú kemoterápiás kezelést kaptak a második vonalban.
• Nem laphám NSCLC célozható mutációkkal (pl. anaplasztikus limfóma kináz [ALK], epidermális növekedési faktor receptor [EGFR], proto-onkogén tirozin-protein kináz ROS [ROS1], v-RAF egér szarkóma vírus onkogén homológ B [BRAF]) amelyekre engedélyezett terápiák állnak rendelkezésre
• Csak a B2 és C2 kohorsz: korábbi sacituzumab govitecan-hziy vagy topoizomeráz 1 gátló vagy Trop-2-t célzó szerekkel végzett kezelés.

B3, B4, C3 és C4 kohorsz:

• Több mint 1 korábbi kemoterápiás kezelés áttétes TNBC esetén
• Csak a B4 és C4 kohorsz: Előzetes sacituzumab govitecan-hziy-vel vagy topoizomeráz 1 gátlóval vagy Trop-2-t célzó szerekkel végzett kezelés.

B5 és C5 kohorsz:

• Bármilyen korábbi kezelés áttétes betegségre
• Lágyszöveti szarkómák a következő szövettanokkal: GIST, Kaposi-szarkóma vagy mesotheliomák.

Megjegyzés: A protokollban meghatározott egyéb felvételi/kizárási kritériumok vonatkozhatnak.