Fáze 2 studie Bintrafusp Alfa u rekurentního/metastatického čichového neuroblastomu (BARON).

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená recidivující nebo metastatická ONB není vhodná pro potenciálně kurativní lokální terapie. Upřednostňuje se kontrola vzorků tkáně patologií na NIH.
2. Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1. Dříve léčená léze radioterapií může být zvolena jako cílová léze pouze v případě, že byla prokázána progrese příslušné léze během nebo po radioterapii.
3. Účastníci by měli dostat alespoň jednu linii systémové terapie zahrnující platinovou látku s klinicky nebo rentgenologicky prokázanou progresí onemocnění.
4. Muži nebo ženy >=18 let v den podpisu informovaného souhlasu. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití bintrafuspu alfa u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
5. Stav výkonu ECOG (PS) =<2.

6. Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1 500/mcL
   • Hemoglobin<TAB>>=9 g/dl (transfuze povoleny)
   • Krevní destičky >=100 000/mcl
   • Sérový kreatinin <= 1,5 (SqrRoot) ULN NEBO K odhadu CrCl/eGFR >=30 ml/min/1,73 m^2 lze použít měřený CrCl nebo eGFR pomocí vzorce CKD-EPI pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
   • Celkový bilirubin v séru <=1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin <=ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu >1,5 x ULN
   • AST(SGOT) a ALT(SGPT) <=2,5 (SqrRoot) ULN

7. Účinky imunoterapie na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Účastníci proto musí používat účinné metody antikoncepce (jako jsou implantáty, injekce, kombinovaná perorální antikoncepce, nitroděložní tělíska, sexuální abstinence nebo vazektomie partnera).

   • Ženy ve fertilním věku (WOCBP: každá žena, která prodělala menarche a neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo není postmenopauzální (amenorea 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby; pokud mladší 50 let potřebuje folikuly stimulující hormon FSH v postmenopauzálním rozmezí)) musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce před vstupem do studie a po dobu až 65 dnů po poslední dávce studijní léčby.
   • Muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce před vstupem do studie a do 125 dnů po poslední dávce studijní léčby.
   • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
8. Účastníci s kostními metastázami nebo hyperkalcémií na intravenózní léčbě bisfosfonáty, kyselinou zolendronovou, denosumabem nebo podobnými látkami se mohou zúčastnit a mohou v této léčbě pokračovat.
9. Účastníci s léčenými lézemi CNS ONB jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po alespoň měsíci po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese.
10. Účastníci s novými nebo progresivními neintraparenchymálními lézemi CNS ONB jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že by byla nutná během prvního cyklu terapie.
11. Účastníci pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) musí mít počet CD4 >= 200 buněk na krychlový milimetr při zařazení, musí být na stabilní antiretrovirové léčbě po dobu alespoň 4 týdnů a během 12 měsíců před zařazením nemají hlášené oportunní infekce nebo Castlemanovu chorobu.
12. U účastníků se sérologickým důkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV DNA při supresivní terapii, je-li indikována, nedetekovatelná.
13. U účastníků se sérologickým důkazem infekce HCV musí být virová nálož HCV RNA negativní, aby byli způsobilí k účasti ve studii.
14. Schopnost účastníka porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

15. Musí se současně zapsat do následujících dvou studií. Pro tyto studie bude od účastníka získán samostatný informativní souhlas.

    • 21-C-0009: Přírodovědná studie dětí a dospělých s čichovým neuroblastomem a
    • 18-DC-0051: Získávání biovzorků pro klinické protokoly NIDCD

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Protinádorová léčba, souběžná nebo předchozí (chemoterapie, monoklonální protilátka, cytokinová terapie, imunitní terapie, cílená terapie malými molekulami) nebo jakýkoli hodnocený lék, během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před prvním podáním léku. Všechny zbytkové toxicity související s léčbou musí vymizet nebo být minimální a nesmí představovat bezpečnostní riziko. Poznámka: Paliativní radioterapie je povolena současně nebo v období před léčbou. Subjekty užívající bisfosfonáty nebo denosumab jsou způsobilé za předpokladu, že léčba byla zahájena alespoň 14 dní před léčbou.
2. Účastníci, kteří podstoupili předchozí blokádu kontrolních bodů a byla jim vysazena léčba pro závažné nežádoucí účinky související s imunoterapií, jsou vyloučeni.
3. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před prvním podáním léku (minimálně invazivní postupy, jako jsou diagnostické biopsie jsou povoleny).

4. Aktivní nebo dříve zdokumentovaná autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění, která se mohou zhoršit působením imunostimulačního činidla (včetně kolitidy nebo Crohnovy choroby, systémového lupus erythematodes, sarkoidózy, vaskulitidy, Graveovy choroby, hypofyzitidy, uveitidy, revmatoidní artritidy atd.), kromě následujících:

   • Diabetes mellitus I. typu
   • Chronická kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (včetně ekzému, vitiliga, alopecie, psoriázy)
   • Hypotyreóza (např. post-Hashimotova tyreoiditida) stabilní, na hormonální substituci
   • Mírné autoimunitní onemocnění neaktivní v posledních 5 letech může být způsobilé po konzultaci s hlavním zkoušejícím.

5. Současné užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou studované medikace, kromě následujících:

   • Intranasální, inhalační, topické glukokortikoidy; lokálně podávané glukokortikoidy (tj. intraartikulární, nitrooční)
   • Systémové glukokortikoidy ve fyziologických dávkách (obecně <= 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně)
   • Glukokortikoidy jako premedikace pro kontrastní studie jsou povoleny před zařazením do studie a ve studii.

6. Nekontrolované interkurentní chronické nebo akutní onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících, které mohou omezit interpretaci výsledků nebo zvýšit riziko pro účastníka podle úsudku zkoušejícího:

   • Krvácavá diatéza nebo nedávné (< 3 měsíce) klinicky významné krvácení.
   • Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk

   • Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

     • cévní mozková příhoda/mrtvice (< 3 měsíce před zařazením),
     • akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu < 6 měsíců před zařazením do studie, nestabilní angina pectoris),
     • městnavé srdeční selhání (>= třída III klasifikace podle New York Heart Association); Třída CHF II musí být stabilní po dobu 3 měsíců před zápisem
     • anamnéza nebo přítomnost klinicky významné srdeční arytmie včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie (kontrolované arytmie, např. stabilní fibrilace síní, může být povolena podle uvážení zkoušejícího),
     • anamnéza myokarditidy
   • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, polékové nebo idiopatické pneumonitidy, aktivní intersticiální plicní onemocnění, saturace krve kyslíkem < 90 % v klidu (na okolním vzduchu).
   • Klinicky významné onemocnění jater.
   • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (menší infekce mohou být povoleny podle uvážení zkoušejícího).
7. Subjekty neochotné přijímat krevní produkty, jak je lékařsky indikováno.
8. Očkování živými vakcínami do 4 týdnů po první dávce léčby a během studie je zakázáno. Mohou být podávány inaktivované vakcíny.
9. Alergické reakce nebo přecitlivělost v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako bintrafusp alfa. Účastníci s anamnézou těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň >= 3 NCI-CTCAE v5) budou před zařazením hodnoceni alergologickým/imunologickým týmem.
10. Anamnéza druhé malignity do 3 let od zařazení do studie s výjimkou následujících: adekvátně léčený lokalizovaný bazocelulární nebo dlaždicový karcinom kůže, cervikální karcinom in situ, povrchový karcinom močového měchýře, jiná lokalizovaná malignita, která byla adekvátně léčena, nebo malignita, která nevyžaduje aktivní systémovou léčbu (např. CLL s nízkým rizikem).
11. Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované léky nebyly testovány u těhotných žen a existuje potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými léky, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena podle tohoto protokolu.