Fase 2-undersøgelse af Bintrafusp Alfa i recidiverende/metastatisk olfaktorisk neuroblastom (BARON).

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk ONB ikke modtagelig for potentielt helbredende lokale terapier. Gennemgang af vævsprøver ved patologi på NIH foretrækkes.
2. Deltagerne skal have målbar sygdom ifølge RECIST 1.1. En tidligere behandlet læsion ved strålebehandling kan kun vælges som mållæsion, hvis progression i den respektive læsion er blevet påvist under eller efter strålebehandling.
3. Deltagerne skal have modtaget mindst én linje af systemisk terapi, inklusive et platinmiddel, med tegn på sygdomsprogression klinisk eller radiografisk.
4. Mænd eller kvinder >=18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​bintrafusp alfa hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
5. ECOG-ydeevnestatus (PS) =<2.

6. Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) >=1.500/mcL
   • Hæmoglobin<TAB>>=9 g/dL (transfusioner tilladt)
   • Blodplader >=100.000/mcL
   • Serumkreatinin <= 1,5 (SqrRoot) ULN ELLER Målt CrCl eller eGFR ved CKD-EPI-formel kan bruges til at estimere CrCl/eGFR >=30 ml/min/1,73m^2 for deltager med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN
   • Total bilirubin i serum <=1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER Direkte bilirubin <=ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 x ULN
   • AST(SGOT) og ALT(SGPT) <=2,5 (SqrRoot) ULN

7. Virkningerne af immunterapi på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Derfor skal deltagerne bruge effektive præventionsmetoder (såsom implantater, injicerbare præventionsmidler, kombinerede orale præventionsmidler, spiral, seksuel afholdenhed eller vasektomiseret partner).

   • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP: enhver kvinde, der har oplevet menarche og ikke har fået foretaget hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller ikke er postmenopausal (amenorrheic 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger; hvis <50 år gammel har behov for follikelstimulerende hormon FSH) i det post-menopausale område)) skal acceptere at bruge højeffektiv prævention inden undersøgelsens start og i op til 65 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   • Mænd skal acceptere at bruge højeffektiv prævention inden studiestart og op til 125 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
8. Deltagere med knoglemetastaser eller hypercalcæmi på intravenøs bisphosphonatbehandling, zolendronsyre, denosumab eller lignende midler er berettiget til at deltage og kan fortsætte denne behandling.
9. Deltagere med behandlede CNS ONB-læsioner er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter mindst en måned efter centralnervesystem-styret behandling ikke viser tegn på progression.
10. Deltagere med nye eller progressive ikke-intraparenkymale CNS-ONB-læsioner er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være påkrævet under den første behandlingscyklus.
11. Human immundefektvirus (HIV)-positive deltagere skal have et CD4-tal >= 200 celler pr. kubikmillimeter ved tilmelding, være i stabil antiretroviral behandling i mindst 4 uger og ikke have rapporteret opportunistiske infektioner eller Castlemans sygdom inden for 12 måneder før tilmelding.
12. For deltagere med serologisk evidens for kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-DNA-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
13. For deltagere med serologiske beviser for HCV-infektion skal HCV RNA-virusmængden være negativ for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse.
14. Deltagerens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

15. Skal medtilmeldes til følgende to studier. Der vil blive indhentet et separat informeret samtykke fra deltageren til disse undersøgelser.

    • 21-C-0009: En naturhistorisk undersøgelse af børn og voksne med olfaktorisk neuroblastom og
    • 18-DC-0051: Bioprøveudtagning til NIDCD kliniske protokoller

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Anticancerbehandling, samtidig eller tidligere (kemoterapi, monoklonalt antistof, cytokinterapi, immunterapi, målrettet behandling med små molekyler) eller ethvert forsøgslægemiddel, inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første lægemiddeladministration. Alle resterende behandlingsrelaterede toksiciteter skal være løst eller være minimale og ikke udgøre en sikkerhedsrisiko. Bemærk: Palliativ strålebehandling er tilladt samtidig eller inden for forbehandlingsperioden. Forsøgspersoner, der får bisphosphonater eller denosumab, er kvalificerede, forudsat at behandlingen blev påbegyndt mindst 14 dage før behandlingen.
2. Deltagere, der har modtaget forudgående kontrolpunktblokadeterapi og blev taget ud af behandling for alvorlige bivirkninger relateret til immunterapi, er udelukket.
3. Større operation inden for 4 uger før den første lægemiddeladministration (minimalt invasive procedurer såsom diagnostiske biopsier er tilladt).

4. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske sygdomme, der kan forværres på immunstimulerende middel (inklusive colitis eller Crohns sygdom, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, vaskulitis, Graves sygdom, hypofysitis, uveitis, reumatoid arthritis osv.), bortset fra følgende:

   • Type I diabetes mellitus
   • Kroniske hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (inklusive eksem, vitiligo, alopeci, psoriasis)
   • Hypothyroidisme (f. post-Hashimoto thyroiditis) stabil, på hormonudskiftning
   • Mild autoimmun sygdom, der ikke har været aktiv inden for de sidste 5 år, kan være berettiget efter samråd med den primære investigator.

5. Aktuel brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicinen, bortset fra følgende:

   • Intranasale, inhalerede, topiske glukokortikoider; lokalt injicerede glukokortikoider (dvs. intraartikulær, intraokulær)
   • Systemiske glukokortikoider i fysiologiske doser (generelt <= 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag)
   • Glukokortikoider som præmedicinering til kontrastforstærkede undersøgelser er tilladt før indskrivning og ved undersøgelse.

6. Ukontrolleret interkurrent kronisk eller akut sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende, der kan begrænse fortolkning af resultater eller øge risikoen for deltageren i investigatorens vurdering:

   • Blødningsdiatese eller nylig (<3 måneder) klinisk signifikant blødningshændelse.
   • Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation

   • Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

     • cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 3 måneder før tilmelding),
     • akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt < 6 måneder før indskrivning, ustabil angina),
     • Kongestiv hjertesvigt (>= New York Heart Association Classification Class III); CHF klasse II skal have været stabil i 3 måneder før tilmelding
     • anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant hjertearytmi inklusive hvilebradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller paroxysmal supraventrikulær takykardi (kontrollerede arytmier, f.eks. stabil atrieflimren, kan tillades efter investigatorens skøn),
     • historie med myokarditis
   • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lægemiddelinduceret eller idiopatisk lungebetændelse, aktiv interstitiel lungesygdom, iltmætning i blodet <90 % i hvile (i den omgivende luft).
   • Klinisk signifikant leversygdom.
   • Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi (mindre infektioner kan tillades efter investigators skøn).
7. Forsøgspersoner, der ikke er villige til at acceptere blodprodukter som medicinsk indiceret.
8. Vaccination med levende vacciner inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen og under undersøgelse er forbudt. Inaktiverede vacciner kan indgives.
9. Anamnese med allergiske reaktioner eller overfølsomhed tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som bintrafusp alfa. Deltagere med en anamnese med svær overfølsomhedsreaktion over for monoklonale antistoffer (grad >= 3 NCI-CTCAE v5) vil blive evalueret af allergi-/immunologiteamet før tilmelding.
10. Anamnese med anden malignitet inden for 3 år efter indskrivning med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet lokaliseret basalcelle- eller pladehudkræft, cervixcarcinom in situ, overfladisk blærekræft, anden lokaliseret malignitet, der er blevet tilstrækkeligt behandlet eller malignitet, som ikke kræver aktiv systemisk behandling (for eksempel. lavrisiko CLL).
11. Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmedicinen ikke er blevet testet på gravide kvinder, og der er potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesmedicinen, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles efter denne protokol.