Studio di fase 2 di Bintrafusp Alfa nel neuroblastoma olfattivo ricorrente/metastatico (BARON).

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. ONB recidivante o metastatico confermato istologicamente o citologicamente non suscettibile di terapie locali potenzialmente curative. È preferibile la revisione dei campioni di tessuto da parte di Patologia presso l'NIH.
2. I partecipanti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST 1.1. Una lesione precedentemente trattata mediante radioterapia può essere scelta come lesione target solo se è stata dimostrata la progressione nella rispettiva lesione durante o dopo la radioterapia.
3. I partecipanti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia sistemica comprendente un agente a base di platino, con evidenza di progressione della malattia clinicamente o radiograficamente.
4. Uomini o donne >=18 anni di età il giorno della firma del consenso informato. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di bintrafusp alfa nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
5. Performance status ECOG (PS) =<2.

6. I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1.500/mcL
   • Emoglobina<TAB>>=9 g/dL (trasfusioni consentite)
   • Piastrine >=100.000/mcL
   • Creatinina sierica <= 1,5 (RadiceSqr) ULN O CrCl misurata o eGFR mediante formula CKD-EPI può essere utilizzata per stimare CrCl/eGFR >=30 mL/min/1,73 m^2 per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale
   • Bilirubina totale sierica <=1,5 x limite superiore della norma (ULN) O Bilirubina diretta <=ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 x ULN
   • AST(SGOT) e ALT(SGPT) <=2.5 (RadiceSqr) ULN

7. Gli effetti dell'immunoterapia sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Pertanto, i partecipanti devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci (come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, IUD, astinenza sessuale o partner vasectomizzato).

   • Donne in età fertile (WOCBP: qualsiasi donna che ha avuto il menarca e non ha avuto isterectomia o ooforectomia bilaterale o non è in postmenopausa (amenorreica 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni; se <50 anni hanno bisogno dell'ormone follicolo-stimolante FSH nell'intervallo post-menopausa)) deve accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace prima dell'ingresso nello studio e fino a 65 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
   • Gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace prima dell'ingresso nello studio e fino a 125 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
   • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
8. I partecipanti con metastasi ossee o ipercalcemia in trattamento con bisfosfonati per via endovenosa, acido zolendronico, denosumab o agenti simili sono idonei a partecipare e possono continuare questo trattamento.
9. I partecipanti con lesioni ONB del SNC trattate sono ammissibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo almeno un mese dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione.
10. I partecipanti con lesioni ONB del SNC nuove o progressive non intraparenchimali sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico del SNC immediato ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia.
11. I partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) devono avere una conta dei CD4 >= 200 cellule per millimetro cubo al momento dell'arruolamento, essere in terapia antiretrovirale stabile per almeno 4 settimane e non avere riportato infezioni opportunistiche o morbo di Castleman nei 12 mesi precedenti all'arruolamento.
12. Per i partecipanti con evidenza sierologica di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale del DNA dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
13. Per i partecipanti con evidenza sierologica di infezione da HCV, la carica virale dell'RNA dell'HCV deve essere negativa per poter partecipare allo studio.
14. Capacità di comprensione del partecipante e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

15. Deve co-iscriversi ai seguenti due studi. Un consenso informato separato sarà ottenuto dal partecipante per questi studi.

    • 21-C-0009: Uno studio di storia naturale su bambini e adulti con neuroblastoma olfattivo e
    • 18-DC-0051: Approvvigionamento di campioni biologici per protocolli clinici NIDCD

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Trattamento antitumorale, concomitante o precedente (chemioterapia, anticorpi monoclonali, terapia con citochine, terapia immunitaria, terapia mirata a piccole molecole) o qualsiasi farmaco sperimentale, entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima somministrazione del farmaco. Tutte le tossicità residue correlate al trattamento devono essersi risolte o essere minime e non costituire un rischio per la sicurezza. Nota: la radioterapia palliativa è consentita in concomitanza o entro il periodo di pretrattamento. I soggetti che ricevono bifosfonati o denosumab sono idonei a condizione che il trattamento sia stato iniziato almeno 14 giorni prima del trattamento.
2. Sono esclusi i partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia di blocco del checkpoint e sono stati sospesi dal trattamento per gravi eventi avversi correlati all'immunoterapia.
3. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco (sono consentite procedure minimamente invasive come le biopsie diagnostiche).

4. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate che potrebbero peggiorare con agenti immunostimolanti (inclusi colite o morbo di Crohn, lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, vasculite, morbo di Graves, ipofisite, uveite, artrite reumatoide ecc.), ad eccezione delle seguenti:

   • Diabete mellito di tipo I
   • Condizioni cutanee croniche che non richiedono terapia sistemica (inclusi eczema, vitiligine, alopecia, psoriasi)
   • ipotiroidismo (es. tiroidite post-Hashimoto) stabile, in sostituzione ormonale
   • Una lieve malattia autoimmune non attiva negli ultimi 5 anni può essere ammissibile previa consultazione con il ricercatore principale.

5. Uso corrente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione di quanto segue:

   • Glucocorticoidi intranasali, inalatori, topici; glucocorticoidi iniettati localmente (es. intrarticolare, intraoculare)
   • Glucocorticoidi sistemici a dosi fisiologiche (generalmente <= 10 mg di prednisone o equivalente al giorno)
   • I glucocorticoidi come premedicazione per gli studi con mezzo di contrasto sono consentiti prima dell'arruolamento e durante lo studio.

6. Malattie croniche o acute intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a quanto segue, che possono limitare l'interpretazione dei risultati o aumentare il rischio per il partecipante a giudizio dello sperimentatore:

   • Diatesi emorragica o evento di sanguinamento clinicamente significativo recente (<3 mesi).
   • Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali

   • Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, incluso, ma non limitato a, uno dei seguenti:

     • incidente vascolare cerebrale/ictus (<3 mesi prima dell'arruolamento),
     • sindromi coronariche acute (incluso infarto del miocardio <6 mesi prima dell'arruolamento, angina instabile),
     • Insufficienza cardiaca congestizia (>= Classificazione New York Heart Association Classe III); CHF Classe II deve essere stato stabile per 3 mesi prima dell'iscrizione
     • anamnesi o presenza di aritmia cardiaca clinicamente significativa inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia parossistica sopraventricolare (aritmie controllate, ad es. fibrillazione atriale stabile, può essere consentito a discrezione dello sperimentatore),
     • storia di miocardite
   • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci o idiopatica, malattia polmonare interstiziale attiva, saturazione di ossigeno nel sangue <90% a riposo (in aria ambiente).
   • Malattia epatica clinicamente significativa.
   • Infezione attiva che richiede una terapia sistemica (infezioni minori possono essere consentite a discrezione dello sperimentatore).
7. Soggetti che non sono disposti ad accettare emoderivati ​​come indicato dal punto di vista medico.
8. La vaccinazione con vaccini vivi entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento e durante lo studio è vietata. Possono essere somministrati vaccini inattivati.
9. Storia di reazioni allergiche o ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a bintrafusp alfa. I partecipanti con storia di grave reazione di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali (grado >= 3 NCI-CTCAE v5) saranno valutati dal team di allergologia/immunologia prima dell'arruolamento.
10. Storia di un secondo tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento ad eccezione dei seguenti: carcinoma basocellulare o squamoso localizzato adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica, altro tumore maligno localizzato che è stato adeguatamente trattato o tumore maligno che non richiede un trattamento sistemico attivo (per esempio. LLC a basso rischio).
11. Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse da questo studio perché i farmaci in studio non sono stati testati su donne in gravidanza e vi è la possibilità di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata secondo questo protocollo.