Vaihe 2 Bintrafusp Alfa -tutkimus uusiutuvassa/metastaattisessa hajuneuroblastoomassa (BARON).

-SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu uusiutuva tai metastaattinen ONB ei sovellu mahdollisesti parantaviin paikallisiin hoitoihin. Kudosnäytteiden tarkastelu Patologian toimesta NIH:ssa on suositeltavaa.
2. Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan. Aiemmin sädehoidolla käsitelty vaurio voidaan valita kohdeleesioksi vain, jos kyseisen leesion eteneminen on osoitettu sädehoidon aikana tai sen jälkeen.
3. Osallistujien on täytynyt saada vähintään yksi systeeminen hoitosarja, joka sisältää platinaa sisältävän lääkkeen ja jolla on merkkejä taudin etenemisestä kliinisesti tai radiografisesti.
4. Miehet tai naiset >=18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja bintrafusp alfan käytöstä alle 18-vuotiaille osallistujille annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
5. ECOG-suorituskykytila ​​(PS) =<2.

6. Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >=1500/mcL
   • Hemoglobiini<TAB>>=9 g/dl (siirrot sallittu)
   • Verihiutaleet >=100 000/mcl
   • Seerumin kreatiniini <= 1,5 (SqrRoot) ULN TAI CKD-EPI-kaavalla mitattua CrCl- tai eGFR-arvoa voidaan käyttää arvioimaan CrCl/eGFR >=30 ml/min/1,73m^2 osallistujalle, jonka kreatiniiniarvot > 1,5 x laitoksen ULN
   • Seerumin kokonaisbilirubiini <=1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI suora bilirubiini <=ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
   • AST(SGOT) ja ALT(SGPT) <=2,5 (SqrRoot) ULN

7. Immunoterapian vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Siksi osallistujien on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä (kuten implantteja, injektiovalmisteita, yhdistelmäehkäisytabletteja, kierukkaa, seksuaalista pidättymistä tai vasektomoitua kumppania).

   • Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP: kuka tahansa nainen, jolla on ollut kuukautiset ja jolla ei ole ollut kohdun tai molemminpuolista munanpoistoa tai joka ei ole postmenopausaalisessa (menopausaalinen amenorrea 12 kuukautta tai enemmän ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; jos alle 50-vuotiaat tarvitsevat follikkelia stimuloivaa FSH-hormonia) postmenopausaalisilla)) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista ja enintään 65 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
   • Miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä ennen tutkimukseen tuloa ja enintään 125 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
   • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
8. Osallistujat, joilla on luumetastaaseja tai hyperkalsemiaa, jotka saavat suonensisäistä bisfosfonaattihoitoa, tsolindronihappoa, denosumabia tai vastaavia aineita, ovat oikeutettuja osallistumaan ja voivat jatkaa tätä hoitoa.
9. Osallistujat, joilla on hoidettuja keskushermoston ONB-leesioita, ovat kelvollisia, jos aivojen seurantakuvaus vähintään kuukauden kuluttua keskushermostoon (CNS) ohjatusta hoidosta ei osoita merkkejä etenemisestä.
10. Osallistujat, joilla on uusia tai eteneviä ei-intraparenkymaalisia keskushermoston ONB-vaurioita, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita ensimmäisen hoitojakson aikana.
11. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisilla osallistujilla on oltava CD4-määrä >= 200 solua kuutiomillimetriä kohden ilmoittautumisen yhteydessä, heillä on oltava stabiili antiretroviraalinen hoito vähintään 4 viikon ajan, eikä heillä ole raportoitu opportunistisia infektioita tai Castlemanin tautia 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
12. Osallistujilla, joilla on serologisia todisteita kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-DNA-viruskuormaa ei saa olla havaittavissa estävässä hoidossa, jos se on aiheellista.
13. Osallistujien, joilla on serologisia todisteita HCV-infektiosta, HCV-RNA-viruskuorman on oltava negatiivinen, jotta he voivat osallistua tutkimukseen.
14. Osallistujan kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

15. On osallistuttava seuraaviin kahteen tutkimukseen. Näihin tutkimuksiin osallistujalta hankitaan erillinen suostumus.

    • 21-C-0009: Luonnonhistoriallinen tutkimus lapsista ja aikuisista, joilla on hajuneuroblastooma, ja
    • 18-DC-0051: Bionäytteiden hankinta NIDCD:n kliinisiä protokollia varten

POISTAMISKRITEERIT:

1. Syöpähoito, samanaikainen tai aikaisempi (kemoterapia, monoklonaalinen vasta-aine, sytokiinihoito, immuunihoito, kohdennettu pienimolekyylinen hoito) tai mikä tahansa tutkimuslääke, 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen antamista. Kaikki jäännöshoitoon liittyvät myrkyllisyydet on hävinnyt tai niiden on oltava minimaalisia, eivätkä ne saa muodostaa turvallisuusriskiä. Huomautus: Palliatiivinen sädehoito on sallittu samanaikaisesti tai esihoitojakson aikana. Bisfosfonaatteja tai denosumabia saavat potilaat ovat kelvollisia, jos hoito aloitettiin vähintään 14 päivää ennen hoitoa.
2. Osallistujat, jotka ovat saaneet aikaisempaa tarkistuspisteen estohoitoa ja joille on lopetettu hoito immunoterapiaan liittyvien vakavien haittatapahtumien vuoksi, suljetaan pois.
3. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen antoa (minimiinvasiiviset toimenpiteet, kuten diagnostiset biopsiat, ovat sallittuja).

4. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuunisairaudet tai tulehdussairaudet, jotka saattavat pahentua immuunivastetta stimuloivan aineen vaikutuksesta (mukaan lukien paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti, systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosi, vaskuliitti, Graven tauti, hypofysiitti, uveiitti, nivelreuma jne.), lukuun ottamatta seuraavia:

   • Tyypin I diabetes mellitus
   • Krooniset ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (mukaan lukien ekseema, vitiligo, hiustenlähtö, psoriasis)
   • Kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. post-Hashimoto-tyreoidiitti) vakaa, hormonikorvaushoidossa
   • Lievä autoimmuunisairaus, joka ei ole aktiivinen viimeisten 5 vuoden aikana, voi olla kelvollinen päätutkijan kuulemisen jälkeen.

5. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta, paitsi seuraavat:

   • Intranasaaliset, inhaloitavat, paikalliset glukokortikoidit; paikallisesti ruiskutetut glukokortikoidit (esim. nivelensisäinen, intraokulaarinen)
   • Systeemiset glukokortikoidit fysiologisina annoksina (yleensä <= 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä)
   • Glukokortikoidit esilääkityksenä varjoainetutkimuksissa ovat sallittuja ennen ilmoittautumista ja tutkimuksen aikana.

6. Hallitsematon jatkuva krooninen tai akuutti sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat seikat, jotka voivat rajoittaa tulosten tulkintaa tai lisätä riskiä osallistujalle tutkijan arvioon:

   • Verenvuoto tai äskettäin (< 3 kuukautta) kliinisesti merkittävä verenvuoto.
   • Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto

   • Heikentynyt sydän- ja verisuonitoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

     • aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 3 kuukautta ennen ilmoittautumista),
     • akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti < 6 kuukautta ennen ilmoittautumista, epästabiili angina pectoris),
     • Congestive Heart Failure (>= New York Heart Associationin luokitusluokka III); CHF-luokan II on oltava vakaa 3 kuukautta ennen ilmoittautumista
     • kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö historia tai olemassaolo, mukaan lukien lepobradykardia, hallitsematon eteisvärinä tai kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia (hallitut rytmihäiriöt, esim. vakaa eteisvärinä, voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan),
     • sydänlihastulehduksen historia
   • Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, lääkkeiden aiheuttama tai idiopaattinen pneumoniitti, aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus, veren happisaturaatio <90 % levossa (ilmassa).
   • Kliinisesti merkittävä maksasairaus.
   • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa (pienet infektiot voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan).
7. Koehenkilöt, jotka eivät halua hyväksyä verivalmisteita lääketieteellisesti indikoidusti.
8. Rokottaminen elävillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta ja tutkimuksen aikana on kielletty. Inaktivoituja rokotteita voidaan antaa.
9. Aiemmat allergiset reaktiot tai yliherkkyys, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin bintrafusp alfa. Allergia-/immunologiaryhmä arvioi osallistujat, joilla on ollut vaikea yliherkkyysreaktio monoklonaalisille vasta-aineille (aste >= 3 NCI-CTCAE v5).
10. Aiemmin todettu toinen pahanlaatuinen syöpä 3 vuoden sisällä ilmoittautumisesta lukuun ottamatta seuraavia: asianmukaisesti hoidettu paikallinen tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä, muu paikallinen pahanlaatuinen kasvain, joka on hoidettu riittävästi tai pahanlaatuinen syöpä, joka ei vaadi aktiivista systeemistä hoitoa (esimerkiksi. matalariskinen CLL).
11. Raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska tutkimuslääkkeitä ei ole testattu raskaana olevilla naisilla ja sillä on mahdollisuus teratogeenisiin tai abortoiviin vaikutuksiin. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta tutkimuslääkkeillä, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tämän protokollan mukaisesti.