Étude de phase 2 de Bintrafusp Alfa dans le neuroblastome olfactif récurrent/métastatique (BARON).

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. ONB récurrent ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ne se prêtant pas à des thérapies locales potentiellement curatives. L'examen des échantillons de tissus par la pathologie au NIH est préférable.
2. Les participants doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST 1.1. Une lésion précédemment traitée par radiothérapie ne peut être choisie comme lésion cible que si la progression de la lésion respective a été démontrée pendant ou après la radiothérapie.
3. Les participants doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement systémique comprenant un agent à base de platine, avec des preuves de progression de la maladie cliniquement ou radiographiquement.
4. Hommes ou femmes âgés de plus de 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de bintrafusp alfa chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
5. Statut de performance ECOG (PS) =<2.

6. Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > = 1 500/mcL
   • Hémoglobine<TAB>>=9 g/dL (transfusions autorisées)
   • Plaquettes >=100 000/mcL
   • Créatinine sérique <= 1,5 (racine carrée) ULN OU CrCl mesuré ou eGFR par la formule CKD-EPI peut être utilisé pour estimer CrCl/eGFR >= 30 mL/min/1,73 m^2 pour le participant avec des niveaux de créatinine> 1,5 x LSN institutionnel
   • Bilirubine totale sérique <= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU Bilirubine directe <= LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
   • AST(SGOT) et ALT(SGPT) <=2,5 (racine carrée) LSN

7. Les effets de l'immunothérapie sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Par conséquent, les participants doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces (telles que les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, les DIU, l'abstinence sexuelle ou le partenaire vasectomisé).

   • Femmes en âge de procréer (WOCBP : toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou qui n'est pas ménopausée (aménorrhée 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes ; si <50 ans ont besoin d'hormone folliculo-stimulante FSH dans la plage post-ménopausique)) doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace avant l'entrée dans l'étude et jusqu'à 65 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
   • Les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace avant l'entrée dans l'étude et jusqu'à 125 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
   • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
8. Les participants présentant des métastases osseuses ou une hypercalcémie sous traitement par bisphosphonate intraveineux, acide zolédronique, dénosumab ou agents similaires sont éligibles pour participer et peuvent poursuivre ce traitement.
9. Les participants présentant des lésions ONB du SNC traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après au moins un mois après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.
10. Les participants présentant des lésions ONB du SNC non intraparenchymateuses nouvelles ou progressives sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement.
11. Les participants séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent avoir un nombre de CD4>= 200 cellules par millimètre cube au moment de l'inscription, être sous traitement antirétroviral stable pendant au moins 4 semaines et n'avoir signalé aucune infection opportuniste ou maladie de Castleman dans les 12 mois précédant l'inscription.
12. Pour les participants présentant des preuves sérologiques d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale d'ADN du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
13. Pour les participants présentant des preuves sérologiques d'infection par le VHC, la charge virale de l'ARN du VHC doit être négative pour être éligible à la participation à l'étude.
14. Capacité du participant à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

15. Doit co-inscrire dans les deux études suivantes. Un consentement éclairé distinct sera obtenu du participant pour ces études.

    • 21-C-0009 : Une étude d'histoire naturelle d'enfants et d'adultes atteints de neuroblastome olfactif, et
    • 18-DC-0051 : Approvisionnement en échantillons biologiques pour les protocoles cliniques du NIDCD

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Traitement anticancéreux, concomitant ou antérieur (chimiothérapie, anticorps monoclonal, thérapie par cytokines, immunothérapie, thérapie ciblée à petites molécules) ou tout médicament expérimental, dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première administration du médicament. Toutes les toxicités résiduelles liées au traitement doivent avoir disparu ou être minimes et ne pas constituer un risque pour la sécurité. Remarque : La radiothérapie palliative est autorisée simultanément ou pendant la période de prétraitement. Les sujets recevant des bisphosphonates ou du dénosumab sont éligibles à condition que le traitement ait été initié au moins 14 jours avant le traitement.
2. Les participants qui ont déjà reçu une thérapie de blocage des points de contrôle et qui ont été retirés du traitement pour des événements indésirables graves liés à l'immunothérapie sont exclus.
3. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament (les procédures mini-invasives telles que les biopsies diagnostiques sont autorisées).

4. Maladies auto-immunes ou inflammatoires actives ou antérieures documentées pouvant s'aggraver sous agent immunostimulateur (y compris colite ou maladie de Crohn, lupus érythémateux disséminé, sarcoïdose, vascularite, maladie de Basedow, hypophysite, uvéite, polyarthrite rhumatoïde, etc.), à l'exception des cas suivants :

   • Diabète de type I
   • Affections cutanées chroniques ne nécessitant pas de traitement systémique (y compris eczéma, vitiligo, alopécie, psoriasis)
   • Hypothyroïdie (par ex. thyroïdite post-Hashimoto) stable, sous traitement hormonal
   • Une maladie auto-immune légère non active au cours des 5 dernières années peut être éligible après consultation avec l'investigateur principal.

5. Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception de ce qui suit :

   • Glucocorticoïdes topiques intranasaux, inhalés ; glucocorticoïdes injectés localement (c'est-à-dire intra-articulaire, intra-oculaire)
   • Glucocorticoïdes systémiques à doses physiologiques (généralement <= 10 mg de prednisone ou équivalent par jour)
   • Les glucocorticoïdes comme prémédication pour les études de contraste sont autorisés avant l'inscription et pendant l'étude.

6. Maladie chronique ou aiguë intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, ce qui peut limiter l'interprétation des résultats ou augmenter le risque pour le participant selon le jugement de l'investigateur :

   • Diathèse hémorragique ou événement hémorragique récent (<3 mois) cliniquement significatif.
   • Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches

   • Fonction cardiovasculaire altérée ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

     • accident vasculaire cérébral/AVC (< 3 mois avant l'inscription),
     • syndromes coronariens aigus (dont infarctus du myocarde < 6 mois avant l'inscription, angor instable),
     • Insuffisance cardiaque congestive (>= New York Heart Association Classification Class III); CHF Classe II doit avoir été stable pendant 3 mois avant l'inscription
     • antécédent ou présence d'arythmie cardiaque cliniquement significative, y compris bradycardie au repos, fibrillation auriculaire non contrôlée ou tachycardie supraventriculaire paroxystique (arythmies contrôlées, par ex. fibrillation auriculaire stable, peut être autorisée à la discrétion de l'investigateur),
     • antécédent de myocardite
   • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumopathie d'origine médicamenteuse ou idiopathique, pneumopathie interstitielle active, saturation en oxygène du sang < 90 % au repos (à l'air ambiant).
   • Maladie hépatique cliniquement significative.
   • Infection active nécessitant un traitement systémique (des infections mineures peuvent être autorisées à la discrétion de l'investigateur).
7. Sujets refusant d'accepter des produits sanguins comme médicalement indiqués.
8. La vaccination avec des vaccins vivants dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement et pendant l'étude est interdite. Des vaccins inactivés peuvent être administrés.
9. Antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à bintrafusp alfa. Les participants ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère aux anticorps monoclonaux (grade> = 3 NCI-CTCAE v5) seront évalués par l'équipe d'allergie / immunologie avant l'inscription.
10. Antécédents de deuxième tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception des cas suivants : cancer basocellulaire ou squameux localisé correctement traité, carcinome cervical in situ, cancer superficiel de la vessie, autre tumeur maligne localisée qui a été traitée de manière adéquate ou tumeur maligne qui ne nécessite pas de traitement systémique actif (par exemple. LLC à faible risque).
11. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car les médicaments à l'étude n'ont pas été testés chez les femmes enceintes et il existe un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec les médicaments à l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée selon ce protocole.