Фаза 2 исследования Bintrafusp Alfa при рецидивирующей/метастатической обонятельной нейробластоме (BARON).

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический ОНБ, не поддающийся потенциально радикальной местной терапии. Предпочтение отдается рассмотрению образцов тканей патологоанатомом в NIH.
2. Участники должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1. Ранее леченное лучевой терапией поражение может быть выбрано в качестве целевого поражения только в том случае, если во время или после лучевой терапии было продемонстрировано прогрессирование в соответствующем поражении.
3. Участники должны были получить как минимум одну линию системной терапии, включающую препарат платины, с клиническими или рентгенологическими признаками прогрессирования заболевания.
4. Мужчины или женщины старше 18 лет на день подписания информированного согласия. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании бинтрафуспа альфа у участников в возрасте до 18 лет, дети исключены из этого исследования.
5. Статус производительности ECOG (PS) = <2.

6. Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1500/мкл
   • Гемоглобин<TAB>>=9 г/дл (переливания разрешены)
   • Тромбоциты >=100 000/мкл
   • Креатинин сыворотки <= 1,5 (SqrRoot) ВГН ИЛИ Измеренный CrCl или рСКФ по формуле CKD-EPI можно использовать для оценки CrCl/рСКФ >=30 мл/мин/1,73 м^2 для участников с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения
   • Общий билирубин в сыворотке <=1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин <=ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 x ВГН
   • АСТ (SGOT) и ALT (SGPT) <= 2,5 (SqrRoot) ВГН

7. Влияние иммунотерапии на развивающийся плод человека неизвестно. Поэтому участники должны использовать эффективные методы контрацепции (такие как имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, ВМС, половое воздержание или вазэктомия партнера).

   • Женщины детородного возраста (WOCBP: любая женщина, которая испытала менархе и не перенесла гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию или не находится в постменопаузе (аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения; если < 50 лет нуждается в фолликулостимулирующем гормоне ФСГ). в постменопаузальном периоде)) должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции до включения в исследование и в течение 65 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
   • Мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции до включения в исследование и в течение 125 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
   • Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
8. Участники с метастазами в кости или гиперкальциемией, получающие внутривенное лечение бисфосфонатами, золендроновой кислотой, деносумабом или аналогичными препаратами, имеют право участвовать и могут продолжать это лечение.
9. Участники с пролеченными поражениями ЦНС ONB имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга по крайней мере через месяц после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
10. Участники с новыми или прогрессирующими неинтрапаренхиматозными поражениями ЦНС ONB имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
11. Участники, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), должны иметь количество CD4 >= 200 клеток на кубический миллиметр при включении в исследование, получать стабильную антиретровирусную терапию в течение не менее 4 недель и не иметь сообщений об оппортунистических инфекциях или болезни Кастлемана в течение 12 месяцев до включения в исследование.
12. Для участников с серологическими признаками хронической инфекции вируса гепатита В (HBV) вирусная нагрузка ДНК HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
13. Для участников с серологическими признаками инфекции ВГС вирусная нагрузка РНК ВГС должна быть отрицательной, чтобы иметь право на участие в исследовании.
14. Способность участника понять и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

15. Должен участвовать в следующих двух исследованиях. Для этих исследований от участника будет получено отдельное информированное согласие.

    • 21-C-0009: Исследование естественной истории детей и взрослых с обонятельной нейробластомой и
    • 18-DC-0051: Закупка биообразцов для клинических протоколов NIDCD

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Противораковое лечение, одновременное или предшествующее (химиотерапия, моноклональные антитела, цитокиновая терапия, иммунная терапия, таргетная низкомолекулярная терапия) или любой исследуемый препарат в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первого введения препарата. Все остаточные явления токсичности, связанные с лечением, должны исчезнуть или быть минимальными и не представлять риска для безопасности. Примечание. Паллиативная лучевая терапия разрешена одновременно или в период до лечения. Субъекты, получающие бисфосфонаты или деносумаб, имеют право на участие, если лечение было начато не менее чем за 14 дней до начала лечения.
2. Исключаются участники, получившие предшествующую терапию блокадой контрольных точек и прекратившие лечение в связи с серьезными побочными эффектами, связанными с иммунотерапией.
3. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первого введения препарата (разрешены минимально инвазивные процедуры, такие как диагностическая биопсия).

4. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания, которые могут ухудшиться при приеме иммуностимуляторов (включая колит или болезнь Крона, системную красную волчанку, саркоидоз, васкулит, болезнь Грейвса, гипофизит, увеит, ревматоидный артрит и т. д.), за исключением следующего:

   • Сахарный диабет I типа
   • Хронические заболевания кожи, не требующие системной терапии (включая экзему, витилиго, алопецию, псориаз)
   • Гипотиреоз (например, пост-Хашимото тиреоидит) стабильный, на заместительной гормональной терапии
   • Легкие аутоиммунные заболевания, не активные в течение последних 5 лет, могут быть признаны подходящими после консультации с главным исследователем.

5. Текущее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением следующего:

   • Интраназальные, ингаляционные, местные глюкокортикоиды; местно вводимые глюкокортикоиды (т. внутрисуставно, внутриглазно)
   • Системные глюкокортикоиды в физиологических дозах (обычно <= 10 мг преднизона или его эквивалента в день)
   • Глюкокортикоиды в качестве премедикации для исследований с контрастным усилением разрешены до зачисления и во время исследования.

6. Неконтролируемое интеркуррентное хроническое или острое заболевание, включая, помимо прочего, следующее, которое может ограничить интерпретацию результатов или увеличить риск для участника по мнению исследователя:

   • Геморрагический диатез или недавнее (<3 месяцев) клинически значимое кровотечение.
   • Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток

   • Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

     • нарушение мозгового кровообращения/инсульт (< 3 месяцев до включения в исследование),
     • острые коронарные синдромы (включая инфаркт миокарда < 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия),
     • Застойная сердечная недостаточность (>= класс III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); CHF класса II должен быть стабильным в течение 3 месяцев до зачисления.
     • история или наличие клинически значимой сердечной аритмии, включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или пароксизмальную наджелудочковую тахикардию (контролируемые аритмии, например, стабильная фибрилляция предсердий, может быть разрешена по усмотрению исследователя),
     • миокардит в анамнезе
   • В анамнезе идиопатический легочный фиброз, медикаментозный или идиопатический пневмонит, активное интерстициальное заболевание легких, сатурация крови кислородом <90% в покое (на окружающем воздухе).
   • Клинически значимое заболевание печени.
   • Активная инфекция, требующая системной терапии (незначительные инфекции могут быть разрешены по усмотрению исследователя).
7. Субъекты, не желающие принимать продукты крови по медицинским показаниям.
8. Вакцинация живыми вакцинами в течение 4 недель после первой дозы лечения и во время исследования запрещена. Можно вводить инактивированные вакцины.
9. Аллергические реакции или гиперчувствительность в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу бинтрафусп альфа. Участники с тяжелой реакцией гиперчувствительности на моноклональные антитела в анамнезе (уровень >= 3 по NCI-CTCAE v5) будут обследованы группой аллергологов/иммунологов перед включением в исследование.
10. Повторное злокачественное новообразование в анамнезе в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением следующего: адекватно пролеченный локализованный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, карцинома шейки матки in situ, поверхностный рак мочевого пузыря, другое локализованное злокачественное новообразование, которое подвергалось адекватному лечению, или злокачественное новообразование, не требующее активного системного лечения. (например. низкий риск ХЛЛ).
11. Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые препараты не тестировались на беременных женщинах и существует вероятность тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится по этому протоколу.