Fas 2-studie av Bintrafusp Alfa vid återkommande/metastaserande luktneuroblastom (BARON).

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad återkommande eller metastaserande ONB är inte mottaglig för potentiellt botande lokala terapier. Granskning av vävnadsprover av patologi vid NIH är att föredra.
2. Deltagare måste ha mätbar sjukdom, enligt RECIST 1.1. En tidigare behandlad lesion genom strålbehandling kan väljas som målskada endast om progression i respektive lesion har påvisats under eller efter strålbehandling.
3. Deltagarna bör ha fått minst en linje av systemisk terapi inklusive ett platinamedel, med tecken på sjukdomsprogression kliniskt eller radiografiskt.
4. Män eller kvinnor >=18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av bintrafusp alfa hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie.
5. ECOG-prestandastatus (PS) =<2.

6. Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) >=1 500/mcL
   • Hemoglobin<TAB>>=9 g/dL (transfusioner tillåtna)
   • Blodplättar >=100 000/mcL
   • Serumkreatinin <= 1,5 (SqrRoot) ULN ELLER Uppmätt CrCl eller eGFR med CKD-EPI-formel kan användas för att uppskatta CrCl/eGFR >=30 mL/min/1,73m^2 för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN
   • Totalt bilirubin i serum <=1,5 x övre normalgränsen (ULN) ELLER Direkt bilirubin <=ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 x ULN
   • AST(SGOT) och ALT(SGPT) <=2,5 (SqrRoot) ULN

7. Effekterna av immunterapi på det växande mänskliga fostret är okända. Därför måste deltagarna använda effektiva preventivmetoder (såsom implantat, injicerbara medel, kombinerade orala preventivmedel, spiral, sexuell avhållsamhet eller vasektomerad partner).

   • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP: alla kvinnor som har upplevt menarche och inte har genomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller inte är postmenopausal (amenorroisk 12 månader eller mer efter avslutad exogen hormonbehandling; om <50 år gammal behöver follikelstimulerande hormon FSH) inom det postmenopausala området)) måste gå med på att använda högeffektiv preventivmedel innan studiestart och i upp till 65 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
   • Män måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel innan studiestart och upp till 125 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
   • Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
8. Deltagare med benmetastaser eller hyperkalcemi på intravenös bisfosfonatbehandling, zolendronsyra, denosumab eller liknande medel är berättigade att delta och kan fortsätta denna behandling.
9. Deltagare med behandlade CNS-ONB-lesioner är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter minst en månad efter behandling riktad till centrala nervsystemet (CNS) inte visar några tecken på progression.
10. Deltagare med nya eller progressiva icke-intraparenkymala CNS ONB-lesioner är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första behandlingscykeln.
11. Humant immunbristvirus (HIV)-positiva deltagare måste ha CD4-antal >= 200 celler per kubikmillimeter vid inskrivningen, vara på stabil antiretroviral terapi i minst 4 veckor och inte ha några rapporterade opportunistiska infektioner eller Castlemans sjukdom inom 12 månader före inskrivningen.
12. För deltagare med serologiska bevis på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-DNA-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
13. För deltagare med serologiska bevis på HCV-infektion måste HCV RNA-virusmängden vara negativ för att vara berättigad till studiedeltagande.
14. Deltagarens förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

15. Måste anmäla sig till följande två studier. Ett separat informerat samtycke kommer att erhållas från deltagaren för dessa studier.

    • 21-C-0009: En naturhistorisk studie av barn och vuxna med luktneuroblastom och
    • 18-DC-0051: Bioprovanskaffning för NIDCD kliniska protokoll

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Anticancerbehandling, samtidig eller tidigare (kemoterapi, monoklonal antikropp, cytokinterapi, immunterapi, målinriktad behandling med små molekyler) eller något prövningsläkemedel, inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första läkemedelsadministreringen. Alla kvarvarande behandlingsrelaterade toxiciteter måste ha försvunnit eller vara minimala och inte utgöra en säkerhetsrisk. Obs: Palliativ strålbehandling är tillåten samtidigt eller inom förbehandlingsperioden. Patienter som får bisfosfonater eller denosumab är kvalificerade förutsatt att behandlingen påbörjades minst 14 dagar före behandlingen.
2. Deltagare som tidigare fått behandling med checkpointblockad och som tagits bort från behandlingen för allvarliga biverkningar relaterade till immunterapi är uteslutna.
3. Större operation inom 4 veckor före den första läkemedelsadministreringen (minimalt invasiva procedurer som diagnostiska biopsier är tillåtna).

4. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar som kan försämras på immunstimulerande medel (inklusive kolit eller Crohns sjukdom, systemisk lupus erythematosus, sarkoidos, vaskulit, Graves sjukdom, hypofysit, uveit, reumatoid artrit etc.), förutom följande:

   • Typ I diabetes mellitus
   • Kroniska hudåkommor som inte kräver systemisk behandling (inklusive eksem, vitiligo, alopeci, psoriasis)
   • Hypotyreos (t.ex. post-Hashimoto tyreoidit) stabil, på hormonersättning
   • Mild autoimmun sjukdom som inte har varit aktiv under de senaste 5 åren kan vara berättigad efter samråd med huvudutredaren.

5. Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, förutom följande:

   • Intranasala, inhalerade, topikala glukokortikoider; lokalt injicerade glukokortikoider (dvs. intraartikulär, intraokulär)
   • Systemiska glukokortikoider i fysiologiska doser (vanligtvis <= 10 mg prednison eller motsvarande per dag)
   • Glukokortikoider som premedicinering för kontrastförstärkta studier är tillåtna före inskrivning och vid studie.

6. Okontrollerad interkurrent kronisk eller akut sjukdom inklusive, men inte begränsat till följande, som kan begränsa tolkningen av resultat eller öka risken för deltagaren i utredarens bedömning:

   • Blödande diatese eller nyligen (<3 månader) kliniskt signifikant blödningshändelse.
   • Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation

   • Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

     • cerebral vaskulär olycka/stroke (< 3 månader före inskrivning),
     • akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt < 6 månader före inskrivning, instabil angina),
     • Kongestiv hjärtsvikt (>= New York Heart Association Classification Class III); CHF klass II måste ha varit stabil i 3 månader före registreringen
     • historia eller förekomst av kliniskt signifikant hjärtarytmi inklusive vilobradykardi, okontrollerat förmaksflimmer eller paroxysmal supraventrikulär takykardi (kontrollerade arytmier, t.ex. stabilt förmaksflimmer, kan tillåtas efter utredarens bedömning),
     • historia av myokardit
   • Anamnes med idiopatisk lungfibros, läkemedelsinducerad eller idiopatisk pneumonit, aktiv interstitiell lungsjukdom, blodsyremättnad <90 % i vila (i omgivande luft).
   • Kliniskt signifikant leversjukdom.
   • Aktiv infektion som kräver systemisk terapi (mindre infektioner kan tillåtas efter prövarens bedömning).
7. Försökspersoner som inte är villiga att ta emot blodprodukter enligt medicinsk indikation.
8. Vaccination med levande vaccin inom 4 veckor efter den första behandlingen och under studietiden är förbjuden. Inaktiverade vacciner kan administreras.
9. Historik med allergiska reaktioner eller överkänslighet tillskriven föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som bintrafusp alfa. Deltagare med anamnes på allvarlig överkänslighetsreaktion mot monoklonala antikroppar (grad >= 3 NCI-CTCAE v5) kommer att utvärderas av allergi-/immunologiteamet före inskrivningen.
10. Historik av andra malignitet inom 3 år efter inskrivningen förutom följande: adekvat behandlad lokal basalcells- eller skivepitelcancer, cervixcarcinom in situ, ytlig blåscancer, annan lokaliserad malignitet som har behandlats adekvat eller malignitet som inte kräver aktiv systemisk behandling (t.ex. lågrisk CLL).
11. Gravida eller ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom studiemedicinerna inte har testats på gravida kvinnor och det finns risk för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studieläkemedlen, bör amning avbrytas om modern behandlas enligt detta protokoll.