Phase-2-Studie mit Bintrafusp Alfa bei rezidivierendem/metastasiertem olfaktorischem Neuroblastom (BARON).

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte rezidivierende oder metastasierte ONB, die potenziell kurativen lokalen Therapien nicht zugänglich sind. Die Überprüfung von Gewebeproben durch die Pathologie am NIH wird bevorzugt.
2. Die Teilnehmer müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare Krankheit haben. Eine zuvor durch Strahlentherapie behandelte Läsion kann nur dann als Zielläsion ausgewählt werden, wenn eine Progression der jeweiligen Läsion während oder nach der Strahlentherapie nachgewiesen wurde.
3. Die Teilnehmer sollten mindestens eine Linie einer systemischen Therapie erhalten haben, einschließlich eines Platinmittels, mit Nachweis einer Krankheitsprogression klinisch oder radiologisch.
4. Männer oder Frauen >=18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Bintrafusp alfa bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
5. ECOG-Leistungsstatus (PS) =<2.

6. Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl
   • Hämoglobin<TAB>>=9 g/dL (Transfusionen erlaubt)
   • Thrombozyten >= 100.000/μl
   • Serumkreatinin <= 1,5 (SqrRoot) ULN ODER Gemessene CrCl oder eGFR durch CKD-EPI-Formel kann verwendet werden, um CrCl/eGFR >=30 ml/min/1,73m^2 zu schätzen für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Institution
   • Gesamtbilirubin im Serum <=1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) ODER direktes Bilirubin <=ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten >1,5 x ULN
   • AST(SGOT) und ALT(SGPT) <=2,5 (SqrRoot) ULN

7. Die Auswirkungen der Immuntherapie auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Daher müssen die Teilnehmer wirksame Verhütungsmethoden anwenden (z. B. Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, Spiralen, sexuelle Abstinenz oder Vasektomie des Partners).

   • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP: jede Frau, die Menarche hatte und keine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie hatte oder nicht postmenopausal ist (amenorrhoisch 12 Monate oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung; wenn <50 Jahre alt, benötigen Sie das follikelstimulierende Hormon FSH im postmenopausalen Bereich)) müssen zustimmen, vor Beginn der Studie und bis zu 65 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
   • Männer müssen sich bereit erklären, vor Beginn der Studie und bis zu 125 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
   • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
8. Teilnehmer mit Knochenmetastasen oder Hyperkalzämie unter intravenöser Behandlung mit Bisphosphonat, Zolendronsäure, Denosumab oder ähnlichen Mitteln sind zur Teilnahme berechtigt und können diese Behandlung fortsetzen.
9. Teilnehmer mit behandelten ZNS-ONB-Läsionen sind teilnahmeberechtigt, wenn eine Nachuntersuchung des Gehirns nach mindestens einem Monat nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt.
10. Teilnehmer mit neuen oder fortschreitenden nicht-intraparenchymalen ZNS-ONB-Läsionen sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.
11. Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Teilnehmer müssen bei der Einschreibung eine CD4-Zellzahl >= 200 Zellen pro Kubikmillimeter haben, mindestens 4 Wochen lang eine stabile antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung keine gemeldeten opportunistischen Infektionen oder die Castleman-Krankheit haben.
12. Bei Teilnehmern mit serologischem Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-DNA-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
13. Bei Teilnehmern mit serologischem Nachweis einer HCV-Infektion muss die HCV-RNA-Viruslast negativ sein, um an der Studie teilnehmen zu können.
14. Fähigkeit des Teilnehmers zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.

15. Muss in den folgenden beiden Studien gemeinsam eingeschrieben sein. Für diese Studien wird vom Teilnehmer eine separate Einverständniserklärung eingeholt.

    • 21-C-0009: Eine naturkundliche Studie von Kindern und Erwachsenen mit olfaktorischem Neuroblastom und
    • 18-DC-0051: Beschaffung von Bioproben für klinische NIDCD-Protokolle

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Krebsbehandlung, gleichzeitig oder vorhergehend (Chemotherapie, monoklonale Antikörper, Zytokintherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen) oder ein Prüfpräparat, innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Arzneimittelverabreichung. Alle verbleibenden behandlungsbedingten Toxizitäten müssen abgeklungen oder minimal sein und dürfen kein Sicherheitsrisiko darstellen. Hinweis: Eine palliative Strahlentherapie ist gleichzeitig oder innerhalb des Vorbehandlungszeitraums zulässig. Patienten, die Bisphosphonate oder Denosumab erhalten, sind geeignet, sofern die Behandlung mindestens 14 Tage vor der Behandlung begonnen wurde.
2. Teilnehmer, die zuvor eine Checkpoint-Blockade-Therapie erhalten haben und wegen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Immuntherapie aus der Behandlung genommen wurden, sind ausgeschlossen.
3. Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Arzneimittelgabe (minimalinvasive Verfahren wie diagnostische Biopsien sind zulässig).

4. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen, die sich unter immunstimulierenden Mitteln verschlechtern können (einschließlich Kolitis oder Morbus Crohn, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose, Vaskulitis, Morbus Basedow, Hypophysitis, Uveitis, rheumatoide Arthritis usw.), mit Ausnahme der folgenden:

   • Diabetes mellitus Typ I
   • Chronische Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern (einschließlich Ekzem, Vitiligo, Alopezie, Psoriasis)
   • Hypothyreose (z. Post-Hashimoto-Thyreoiditis) stabil, unter Hormonersatz
   • Eine leichte Autoimmunerkrankung, die in den letzten 5 Jahren nicht aktiv war, kann nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt förderfähig sein.

5. Aktuelle Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme der folgenden:

   • Intranasale, inhalierte, topische Glukokortikoide; lokal injizierte Glukokortikoide (z. intraartikulär, intraokular)
   • Systemische Glukokortikoide in physiologischen Dosen (im Allgemeinen <= 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag)
   • Glukokortikoide als Prämedikation für kontrastverstärkte Studien sind vor der Einschreibung und während der Studie erlaubt.

6. Unkontrollierte interkurrente chronische oder akute Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Interpretation der Ergebnisse einschränken oder das Risiko für den Teilnehmer erhöhen können:

   • Blutende Diathese oder kürzlich (< 3 Monate) klinisch signifikantes Blutungsereignis.
   • Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation

   • Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

     • zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 3 Monate vor Einschreibung),
     • akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt < 6 Monate vor Einschreibung, instabile Angina pectoris),
     • dekompensierte Herzinsuffizienz (>= Klassifikationsklasse III der New York Heart Association); CHF Klasse II muss 3 Monate vor der Registrierung stabil gewesen sein
     • Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertem Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie (kontrollierte Arrhythmien, z. stabiles Vorhofflimmern, kann nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden),
     • Geschichte der Myokarditis
   • Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, medikamenteninduzierter oder idiopathischer Pneumonitis, aktiver interstitieller Lungenerkrankung, Blutsauerstoffsättigung < 90 % in Ruhe (an Umgebungsluft).
   • Klinisch signifikante Lebererkrankung.
   • Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (geringfügige Infektionen können nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden).
7. Probanden, die nicht bereit sind, Blutprodukte wie medizinisch indiziert zu akzeptieren.
8. Die Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis und während der Studie ist verboten. Es können inaktivierte Impfstoffe verabreicht werden.
9. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Bintrafusp alfa zurückzuführen sind. Teilnehmer mit einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf monoklonale Antikörper (Grad >= 3 NCI-CTCAE v5) in der Vorgeschichte werden vor der Aufnahme vom Allergie-/Immunologieteam untersucht.
10. Anamnese einer zweiten Malignität innerhalb von 3 Jahren nach der Einschreibung, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter lokalisierter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, Zervixkarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, andere lokalisierte Malignität, die angemessen behandelt wurde, oder Malignität, die keine aktive systemische Behandlung erfordert (z.B. Niedrigrisiko-CLL).
11. Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studienmedikation nicht an schwangeren Frauen getestet wurde und ein Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen besteht. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienmedikationen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter gemäß diesem Protokoll behandelt wird.