Estudio de fase 2 de Bintrafusp Alfa en neuroblastoma olfatorio recurrente/metastásico (BARON).

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. ONB recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente no susceptible de terapias locales potencialmente curativas. Se prefiere la revisión de muestras de tejido por Patología en el NIH.
2. Los participantes deben tener una enfermedad medible, según RECIST 1.1. Una lesión previamente tratada con radioterapia puede elegirse como lesión diana solo si se ha demostrado progresión en la lesión respectiva durante o después de la radioterapia.
3. Los participantes deberían haber recibido al menos una línea de terapia sistémica que incluya un agente de platino, con evidencia de progresión de la enfermedad clínica o radiográficamente.
4. Hombres o Mujeres >=18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de bintrafusp alfa en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
5. Estado funcional ECOG (PS) =<2.

6. Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1500/mcL
   • Hemoglobina<TAB>>=9 g/dL (transfusiones permitidas)
   • Plaquetas >=100,000/mcL
   • Creatinina sérica <= 1,5 (SqrRoot) ULN O CrCl medido o eGFR mediante la fórmula CKD-EPI se puede usar para estimar CrCl/eGFR >=30 ml/min/1,73 m^2 para participantes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional
   • Bilirrubina sérica total <=1,5 x límite superior de lo normal (ULN) O bilirrubina directa <=LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 x ULN
   • AST (SGOT) y ALT (SGPT) <= 2,5 (raíz cuadrada) ULN

7. Se desconocen los efectos de la inmunoterapia en el feto humano en desarrollo. Por lo tanto, los participantes deben usar métodos anticonceptivos efectivos (como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, DIU, abstinencia sexual o pareja vasectomizada).

   • Mujeres en edad fértil (WOCBP: cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y no se haya sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral o que no sea posmenopáusica (amenorreica 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos; si tiene menos de 50 años necesita la hormona foliculoestimulante FSH) en el rango posmenopáusico)) debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo antes de ingresar al estudio y hasta 65 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
   • Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo antes de ingresar al estudio y hasta 125 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
   • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
8. Los participantes con metástasis óseas o hipercalcemia en tratamiento con bisfosfonato intravenoso, ácido zolendrónico, denosumab o agentes similares son elegibles para participar y pueden continuar con este tratamiento.
9. Los participantes con lesiones ONB del SNC tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de al menos un mes después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.
10. Los participantes con lesiones ONB del SNC no intraparenquimatosas nuevas o progresivas son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
11. Los participantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben tener un recuento de CD4 >= 200 células por milímetro cúbico en el momento de la inscripción, estar en terapia antirretroviral estable durante al menos 4 semanas y no haber informado infecciones oportunistas o la enfermedad de Castleman en los 12 meses anteriores a la inscripción.
12. Para los participantes con evidencia serológica de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del ADN del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
13. Para los participantes con evidencia serológica de infección por el VHC, la carga viral del ARN del VHC debe ser negativa para poder participar en el estudio.
14. Capacidad del participante para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

15. Debe co-inscribirse en los siguientes dos estudios. Se obtendrá un consentimiento informado por separado del participante para estos estudios.

    • 21-C-0009: Un estudio de historia natural de niños y adultos con neuroblastoma olfatorio, y
    • 18-DC-0051: Adquisición de muestras biológicas para protocolos clínicos NIDCD

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Tratamiento contra el cáncer, simultáneo o previo (quimioterapia, anticuerpo monoclonal, terapia con citoquinas, inmunoterapia, terapia de molécula pequeña dirigida) o cualquier fármaco en investigación, dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más breve) antes de la primera administración del fármaco. Todas las toxicidades residuales relacionadas con el tratamiento deben haberse resuelto o ser mínimas y no constituir un riesgo de seguridad. Nota: La radioterapia paliativa está permitida simultáneamente o dentro del período de pretratamiento. Los sujetos que reciben bisfosfonatos o denosumab son elegibles siempre que el tratamiento se haya iniciado al menos 14 días antes del tratamiento.
2. Se excluyen los participantes que recibieron terapia previa de bloqueo de puntos de control y a los que se les suspendió el tratamiento por eventos adversos graves relacionados con la inmunoterapia.
3. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco (se permiten procedimientos mínimamente invasivos como biopsias diagnósticas).

4. Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previamente documentadas que puedan empeorar con un agente inmunoestimulador (incluyendo colitis o enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, vasculitis, enfermedad de Graves, hipofisitis, uveítis, artritis reumatoide, etc.), excepto las siguientes:

   • Diabetes mellitus tipo I
   • Condiciones crónicas de la piel que no requieren terapia sistémica (incluyendo eccema, vitíligo, alopecia, psoriasis)
   • Hipotiroidismo (por ej. post-tiroiditis de Hashimoto) estable, con reemplazo hormonal
   • La enfermedad autoinmune leve no activa en los últimos 5 años puede ser elegible después de consultar con el investigador principal.

5. Uso actual de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la medicación del estudio, excepto lo siguiente:

   • Glucocorticoides intranasales, inhalados, tópicos; glucocorticoides inyectados localmente (es decir, intraarticular, intraocular)
   • Glucocorticoides sistémicos a dosis fisiológicas (generalmente <= 10 mg de prednisona o equivalente por día)
   • Los glucocorticoides como premedicación para estudios con contraste están permitidos antes de la inscripción y durante el estudio.

6. Enfermedades crónicas o agudas intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, las siguientes, que pueden limitar la interpretación de los resultados o aumentar el riesgo para el participante a juicio del investigador:

   • Diátesis hemorrágica o evento hemorrágico reciente (<3 meses) clínicamente significativo.
   • Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre

   • Deterioro de la función cardiovascular o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

     • accidente vascular cerebral/ictus (< 3 meses antes de la inscripción),
     • síndromes coronarios agudos (incluyendo infarto de miocardio < 6 meses antes de la inscripción, angina inestable),
     • Insuficiencia Cardíaca Congestiva (>= Clase III de la Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York); CHF Clase II debe haber sido estable durante 3 meses antes de la inscripción
     • Antecedentes o presencia de arritmia cardíaca clínicamente significativa, incluida bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística (arritmias controladas, p. fibrilación auricular estable, puede permitirse a discreción del investigador),
     • antecedentes de miocarditis
   • Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos o idiopática, enfermedad pulmonar intersticial activa, saturación de oxígeno en sangre <90% en reposo (en aire ambiente).
   • Enfermedad hepática clínicamente significativa.
   • Infección activa que requiere tratamiento sistémico (se pueden permitir infecciones menores a discreción del investigador).
7. Sujetos que no estén dispuestos a aceptar hemoderivados según indicación médica.
8. Está prohibida la vacunación con vacunas vivas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento y durante el estudio. Se pueden administrar vacunas inactivadas.
9. Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a bintrafusp alfa. Los participantes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a los anticuerpos monoclonales (grado >= 3 NCI-CTCAE v5) serán evaluados por el equipo de alergia/inmunología antes de la inscripción.
10. Antecedentes de una segunda neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, excepto por lo siguiente: cáncer de piel escamoso o de células basales localizado tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial, otra neoplasia maligna localizada que se ha tratado adecuadamente o malignidad que no requiere tratamiento sistémico activo (p.ej. LLC de bajo riesgo).
11. Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque los medicamentos del estudio no se han probado en mujeres embarazadas y existe la posibilidad de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los medicamentos del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con este protocolo.