Badanie fazy 2 Bintrafusp Alfa w nawracającym/przerzutowym neuroblastoma węchowym (BARON).

-KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Potwierdzona histologicznie lub cytologicznie nawracająca lub przerzutowa ONB nie podlega potencjalnie leczniczej terapii miejscowej. Preferowany jest przegląd próbek tkanek przez Pathology w NIH.
2. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST 1.1. Zmiana wcześniej leczona radioterapią może zostać wybrana jako zmiana docelowa tylko wtedy, gdy wykazano progresję danej zmiany w trakcie lub po radioterapii.
3. Uczestnicy powinni otrzymać co najmniej jedną linię terapii ogólnoustrojowej, w tym środek platynowy, z klinicznymi lub radiologicznymi dowodami progresji choroby.
4. Mężczyźni lub kobiety >=18 lat w dniu podpisania świadomej zgody. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania bintrafusp alfa u uczestników w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
5. Stan wydajności ECOG (PS) =<2.

6. Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1500/ml
   • Hemoglobina<TAB>>=9 g/dL (dozwolone transfuzje)
   • Płytki >=100 000/ml
   • Stężenie kreatyniny w surowicy <= 1,5 (pierwiastek kwadratowy) GGN LUB Zmierzony CrCl lub eGFR za pomocą wzoru CKD-EPI można wykorzystać do oszacowania CrCl/eGFR >=30 ml/min/1,73 m^2 dla uczestnika z poziomem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy <=1,5 x górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia <=GGN dla uczestników ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN
   • AST(SGOT) i ALT(SGPT) <=2,5 (SqrRoot) GGN

7. Wpływ immunoterapii na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Dlatego uczestnicy muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (takie jak implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne, wkładki domaciczne, abstynencja seksualna lub partner po wazektomii).

   • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP: każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i nie miała histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników lub nie jest po menopauzie (brak miesiączki 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu egzogennego leczenia hormonalnego; jeśli <50 lat potrzebuje hormonu folikulotropowego FSH) w okresie pomenopauzalnym)) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed włączeniem do badania i przez maksymalnie 65 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
   • Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed włączeniem do badania i do 125 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
   • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
8. Uczestnicy z przerzutami do kości lub hiperkalcemią w trakcie dożylnego leczenia bisfosfonianami, kwasem zolendronowym, denosumabem lub podobnymi środkami są uprawnieni do udziału i mogą kontynuować to leczenie.
9. Uczestnicy z leczonymi zmianami ONB w OUN kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po co najmniej miesiącu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykaże oznak progresji.
10. Uczestnicy z nowymi lub postępującymi, nieśródmiąższowymi zmianami ONB w OUN kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie ukierunkowane na OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii.
11. Uczestnicy zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) muszą mieć liczbę CD4 >= 200 komórek na milimetr sześcienny w momencie włączenia do badania, być na stabilnym leczeniu przeciwretrowirusowym przez co najmniej 4 tygodnie i nie zgłaszać zakażeń oportunistycznych ani choroby Castlemana w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem.
12. W przypadku uczestników z serologicznymi dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV DNA musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
13. W przypadku uczestników z serologicznymi dowodami zakażenia HCV miano wirusa HCV RNA musi być ujemne, aby kwalifikować się do udziału w badaniu.
14. Zdolność uczestnika do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

15. Musi zapisać się na dwa poniższe badania. Od uczestnika na te badania zostanie uzyskana odrębna świadoma zgoda.

    • 21-C-0009: Studium historii naturalnej dzieci i dorosłych z nerwiakiem niedojrzałym węchowym oraz
    • 18-DC-0051: Pobieranie próbek biologicznych do protokołów klinicznych NIDCD

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Leczenie przeciwnowotworowe, równoczesne lub wcześniejsze (chemioterapia, przeciwciała monoklonalne, terapia cytokinami, terapia immunologiczna, celowana terapia drobnocząsteczkowa) lub jakimkolwiek badanym lekiem, w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed pierwszym podaniem leku. Wszystkie pozostałe toksyczności związane z leczeniem muszą ustąpić lub być minimalne i nie mogą stanowić zagrożenia dla bezpieczeństwa. Uwaga: Radioterapia paliatywna jest dozwolona jednocześnie lub w okresie poprzedzającym leczenie. Pacjenci otrzymujący bisfosfoniany lub denosumab kwalifikują się pod warunkiem, że leczenie rozpoczęto co najmniej 14 dni przed leczeniem.
2. Wykluczeni są uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię blokadami punktów kontrolnych i zostali odstawieni od leczenia z powodu poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z immunoterapią.
3. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem leku (dozwolone są zabiegi małoinwazyjne, takie jak biopsje diagnostyczne).

4. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne, które mogą ulec pogorszeniu po zastosowaniu leków immunostymulujących (w tym zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna, toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza, zapalenie naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka, reumatoidalne zapalenie stawów itp.), z wyjątkiem:

   • Cukrzyca typu I
   • Przewlekłe choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (m.in. egzema, bielactwo, łysienie, łuszczyca)
   • niedoczynność tarczycy (np. po zapaleniu tarczycy Hashimoto) stabilna, na hormonalnej terapii hormonalnej
   • Łagodna choroba autoimmunologiczna nieaktywna w ciągu ostatnich 5 lat może być kwalifikowana po konsultacji z głównym badaczem.

5. Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe glikokortykosteroidy; miejscowo wstrzykiwane glikokortykosteroidy (tj. śródstawowe, wewnątrzgałkowe)
   • Ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy w dawkach fizjologicznych (zwykle <= 10 mg prednizonu lub jego odpowiednik na dobę)
   • Glikokortykosteroidy jako premedykację w badaniach z kontrastem są dozwolone przed włączeniem do badania i w trakcie badania.

6. Niekontrolowana współistniejąca przewlekła lub ostra choroba, w tym między innymi następujące, które mogą ograniczać interpretację wyników lub zwiększać ryzyko dla uczestnika w ocenie badacza:

   • Skaza krwotoczna lub niedawne (<3 miesiące) klinicznie istotne krwawienie.
   • Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych

   • Upośledzona czynność układu krążenia lub klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

     • incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 3 miesiące przed włączeniem),
     • ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego < 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilna dławica piersiowa),
     • zastoinowa niewydolność serca (>= klasyfikacja III według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego); CHF klasy II musi być stabilny przez 3 miesiące przed włączeniem
     • wywiad lub obecność klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, w tym spoczynkowej bradykardii, niekontrolowanego migotania przedsionków lub napadowego częstoskurczu nadkomorowego (kontrolowane zaburzenia rytmu, np. stabilne migotanie przedsionków, może być dopuszczone według uznania badacza),
     • historia zapalenia mięśnia sercowego
   • Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, polekowe lub idiopatyczne zapalenie płuc, aktywna śródmiąższowa choroba płuc, wysycenie krwi tlenem <90% w spoczynku (w powietrzu atmosferycznym).
   • Klinicznie istotna choroba wątroby.
   • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (lekkie infekcje mogą być dopuszczone według uznania badacza).
7. Osoby, które nie chcą przyjmować produktów krwiopochodnych zgodnie ze wskazaniami medycznymi.
8. Zabronione jest szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leku oraz podczas badania. Można podawać szczepionki inaktywowane.
9. Historia reakcji alergicznych lub nadwrażliwości przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do bintrafusp alfa. Uczestnicy z historią ciężkiej reakcji nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień >= 3 NCI-CTCAE v5) zostaną poddani ocenie przez zespół alergologiczny/immunologiczny przed włączeniem do badania.
10. Historia drugiego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat od włączenia, z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony miejscowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego, inny miejscowy nowotwór złośliwy, który był odpowiednio leczony lub nowotwór złośliwy, który nie wymaga aktywnego leczenia systemowego (np. PBL niskiego ryzyka).
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ badane leki nie były testowane na kobietach w ciąży i istnieje potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona zgodnie z tym protokołem.