Fase 2-studie av Bintrafusp Alfa ved tilbakevendende/metastatisk luktneuroblastom (BARON).

-INKLUSJONSKRITERIER:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk ONB som ikke er mottakelig for potensielt kurative lokale terapier. Gjennomgang av vevsprøver av patologi ved NIH foretrekkes.
2. Deltakere må ha målbar sykdom, i henhold til RECIST 1.1. En tidligere behandlet lesjon ved strålebehandling kan kun velges som mållesjon dersom progresjon i den respektive lesjonen er påvist under eller etter strålebehandling.
3. Deltakerne bør ha mottatt minst én linje med systemisk terapi inkludert et platinamiddel, med tegn på sykdomsprogresjon klinisk eller radiografisk.
4. Menn eller kvinner >=18 år på dagen for undertegning av informert samtykke. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av bintrafusp alfa hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
5. ECOG ytelsesstatus (PS) =<2.

6. Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1500/mcL
   • Hemoglobin<TAB>>=9 g/dL (transfusjoner tillatt)
   • Blodplater >=100 000/mcL
   • Serumkreatinin <= 1,5 (SqrRoot) ULN ELLER Målt CrCl eller eGFR ved CKD-EPI-formel kan brukes til å estimere CrCl/eGFR >=30 ml/min/1,73m^2 for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN
   • Totalt serumbilirubin <=1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER Direkte bilirubin <=ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 x ULN
   • AST(SGOT) og ALT(SGPT) <=2,5 (SqrRoot) ULN

7. Effekten av immunterapi på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Derfor må deltakerne bruke effektive prevensjonsmetoder (som implantater, injiserbare midler, kombinerte orale prevensjonsmidler, spiral, seksuell avholdenhet eller vasektomisert partner).

   • Kvinner i fertil alder (WOCBP: enhver kvinne som har opplevd menarche og ikke har hatt hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller ikke er postmenopausal (amenoréisk 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger; hvis <50 år gammel trenger follikkelstimulerende hormon FSH) i postmenopausal området)) må godta å bruke svært effektiv prevensjon før studiestart og i opptil 65 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
   • Menn må godta å bruke svært effektiv prevensjon før studiestart og inntil 125 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
   • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
8. Deltakere med benmetastaser eller hyperkalsemi på intravenøs bisfosfonatbehandling, zolendronsyre, denosumab eller lignende midler er kvalifisert til å delta og kan fortsette denne behandlingen.
9. Deltakere med behandlede CNS ONB-lesjoner er kvalifisert hvis oppfølging av hjerneavbildning etter minst en måned etter sentralnervesystem-rettet behandling ikke viser tegn på progresjon.
10. Deltakere med nye eller progressive ikke-intraparenkymale CNS ONB-lesjoner er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig under den første syklusen av behandlingen.
11. Humant immunsviktvirus (HIV)-positive deltakere må ha CD4-tall >= 200 celler per kubikkmillimeter ved påmelding, være på stabil antiretroviral terapi i minst 4 uker og ikke ha rapportert opportunistiske infeksjoner eller Castlemans sykdom innen 12 måneder før påmelding.
12. For deltakere med serologiske bevis på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-DNA-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
13. For deltakere med serologiske bevis på HCV-infeksjon, må HCV RNA-virusmengden være negativ for å være kvalifisert for studiedeltakelse.
14. Deltagerens evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

15. Må sammelde seg på følgende to studier. Et eget informert samtykke vil bli innhentet fra deltakeren for disse studiene.

    • 21-C-0009: En naturhistorisk studie av barn og voksne med olfaktorisk neuroblastom, og
    • 18-DC-0051: Anskaffelse av bioprøver for NIDCD kliniske protokoller

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Antikreftbehandling, samtidig eller tidligere (kjemoterapi, monoklonalt antistoff, cytokinterapi, immunterapi, målrettet behandling med små molekyler) eller et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel, innen 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortere) før første legemiddeladministrering. Alle gjenværende behandlingsrelaterte toksisiteter må ha forsvunnet eller være minimale og ikke utgjøre en sikkerhetsrisiko. Merk: Palliativ strålebehandling er tillatt samtidig eller innenfor forbehandlingsperioden. Pasienter som får bisfosfonater eller denosumab er kvalifisert forutsatt at behandlingen ble startet minst 14 dager før behandlingen.
2. Deltakere som mottok tidligere sjekkpunktblokkadeterapi og ble tatt ut av behandling for alvorlige bivirkninger relatert til immunterapi er ekskludert.
3. Større operasjon innen 4 uker før første legemiddeladministrering (minimalt invasive prosedyrer som diagnostiske biopsier er tillatt).

4. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske sykdommer som kan forverres på immunstimulerende middel (inkludert kolitt eller Crohns sykdom, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, vaskulitt, Graves sykdom, hypofysitt, uveitt, revmatoid artritt etc.), bortsett fra følgende:

   • Type I diabetes mellitus
   • Kroniske hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (inkludert eksem, vitiligo, alopecia, psoriasis)
   • Hypotyreose (f.eks. post-Hashimoto tyreoiditt) stabil, på hormonerstatning
   • Mild autoimmun sykdom som ikke har vært aktiv i løpet av de siste 5 årene kan være kvalifisert etter samråd med hovedetterforskeren.

5. Nåværende bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av studiemedisinen, bortsett fra følgende:

   • Intranasale, inhalerte, aktuelle glukokortikoider; lokalt injiserte glukokortikoider (dvs. intraartikulær, intraokulær)
   • Systemiske glukokortikoider i fysiologiske doser (vanligvis <= 10 mg prednison eller tilsvarende per dag)
   • Glukokortikoider som premedisinering for kontrastforsterkede studier er tillatt før påmelding og ved studie.

6. Ukontrollert interkurrent kronisk eller akutt sykdom, inkludert, men ikke begrenset til følgende, som kan begrense tolkning av resultater eller øke risikoen for deltakeren i etterforskerens vurdering:

   • Blødende diatese eller nylig (<3 måneder) klinisk signifikant blødningshendelse.
   • Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon

   • Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

     • cerebral vaskulær ulykke/slag (< 3 måneder før påmelding),
     • akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt < 6 måneder før innmelding, ustabil angina),
     • Kongestiv hjertesvikt (>= New York Heart Association Classification Class III); CHF klasse II må ha vært stabil i 3 måneder før påmelding
     • anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikant hjertearytmi inkludert hvilebradykardi, ukontrollert atrieflimmer eller paroksysmal supraventrikulær takykardi (kontrollerte arytmier, f.eks. stabil atrieflimmer, kan tillates etter etterforskerens skjønn),
     • historie med myokarditt
   • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, medikamentindusert eller idiopatisk pneumonitt, aktiv interstitiell lungesykdom, oksygenmetning i blodet <90 % i hvile (i omgivelsesluft).
   • Klinisk signifikant leversykdom.
   • Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi (mindre infeksjoner kan tillates etter utrederens skjønn).
7. Personer som ikke er villige til å akseptere blodprodukter som medisinsk indisert.
8. Vaksinasjon med levende vaksiner innen 4 uker etter første dose av behandlingen og under studien er forbudt. Inaktiverte vaksiner kan administreres.
9. Anamnese med allergiske reaksjoner eller overfølsomhet tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som bintrafusp alfa. Deltakere med en historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot monoklonale antistoffer (grad >= 3 NCI-CTCAE v5) vil bli evaluert av allergi-/immunologiteamet før påmelding.
10. Anamnese med andre malignitet innen 3 år etter registrering med unntak av følgende: tilstrekkelig behandlet lokalisert basalcelle- eller plateepitelkreft, cervical carcinoma in situ, overfladisk blærekreft, annen lokalisert malignitet som har blitt tilstrekkelig behandlet eller malignitet som ikke krever aktiv systemisk behandling (f.eks. lavrisiko CLL).
11. Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemedisinene ikke er testet på gravide og det er potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med studiemedisinene, bør amming avbrytes hvis moren behandles etter denne protokollen.