Estudo de Fase 2 de Bintrafusp Alfa em Neuroblastoma Olfatório Recorrente/Metastático (BARON).

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. ONB recorrente ou metastático confirmado histológica ou citologicamente não passível de terapias locais potencialmente curativas. A revisão de amostras de tecido por Patologia no NIH é preferida.
2. Os participantes devem ter doença mensurável, conforme RECIST 1.1. Uma lesão previamente tratada por radioterapia pode ser escolhida como lesão-alvo somente se a progressão na respectiva lesão tiver sido demonstrada durante ou após a radioterapia.
3. Os participantes deveriam ter recebido pelo menos uma linha de terapia sistêmica, incluindo um agente de platina, com evidência clínica ou radiográfica de progressão da doença.
4. Homens ou mulheres >=18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de bintrafusp alfa em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
5. Estado de desempenho ECOG (PS) =<2.

6. Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1.500/mcL
   • Hemoglobina<TAB>>=9 g/dL (transfusões permitidas)
   • Plaquetas >=100.000/mcL
   • Creatinina sérica <= 1,5 (SqrRoot) LSN OU CrCl ou eGFR medido pela fórmula CKD-EPI pode ser usado para estimar CrCl/eGFR >=30 mL/min/1,73m^2 para participantes com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional
   • Bilirrubina total sérica <=1,5 x limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta <=ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN
   • AST(SGOT) e ALT(SGPT) <=2,5 (SqrRoot) ULN

7. Os efeitos da imunoterapia no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Portanto, os participantes devem usar métodos eficazes de contracepção (como implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, DIU, abstinência sexual ou parceiro vasectomizado).

   • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP: qualquer mulher que teve menarca e não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou não está na pós-menopausa (amenorreica 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos; se < 50 anos de idade precisa de hormônio folículo estimulante FSH na faixa pós-menopausa)) deve concordar em usar contracepção altamente eficaz antes da entrada no estudo e por até 65 dias após a última dose do tratamento do estudo.
   • Os homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz antes da entrada no estudo e até 125 dias após a última dose do tratamento do estudo.
   • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
8. Participantes com metástases ósseas ou hipercalcemia em tratamento com bisfosfonato intravenoso, ácido zolendrônico, denosumabe ou agentes similares são elegíveis para participar e podem continuar este tratamento.
9. Os participantes com lesões ONB do SNC tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após pelo menos um mês após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidências de progressão.
10. Os participantes com lesões ONB do SNC não intraparenquimatosas novas ou progressivas são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia.
11. Os participantes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem ter contagem de CD4 >= 200 células por milímetro cúbico na inscrição, estar em terapia antirretroviral estável por pelo menos 4 semanas e não relatar infecções oportunistas ou doença de Castleman nos 12 meses anteriores à inscrição.
12. Para participantes com evidência sorológica de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do DNA do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
13. Para participantes com evidência sorológica de infecção por HCV, a carga viral de RNA de HCV deve ser negativa para ser elegível para participação no estudo.
14. Capacidade do participante de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

15. Deve se inscrever nos dois estudos a seguir. Um consentimento informado separado será obtido do participante para esses estudos.

    • 21-C-0009: Um estudo de história natural de crianças e adultos com neuroblastoma olfativo e
    • 18-DC-0051: Aquisição de bioespécimes para protocolos clínicos NIDCD

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Tratamento anticancerígeno, concomitante ou anterior (quimioterapia, anticorpo monoclonal, terapia com citocinas, terapia imunológica, terapia com moléculas pequenas direcionadas) ou qualquer medicamento experimental, dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira administração do medicamento. Todas as toxicidades residuais relacionadas ao tratamento devem ter sido resolvidas ou ser mínimas e não constituir um risco de segurança. Nota: A radioterapia paliativa é permitida concomitantemente ou dentro do período de pré-tratamento. Indivíduos recebendo bisfosfonatos ou denosumabe são elegíveis desde que o tratamento tenha sido iniciado pelo menos 14 dias antes do tratamento.
2. Os participantes que receberam terapia de bloqueio de ponto de verificação anterior e foram retirados do tratamento por eventos adversos graves relacionados à imunoterapia são excluídos.
3. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da administração do primeiro medicamento (procedimentos minimamente invasivos, como biópsias diagnósticas, são permitidos).

4. Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou previamente documentadas que podem piorar com agentes imunoestimulantes (incluindo colite ou doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose, vasculite, doença de Graves, hipofisite, uveíte, artrite reumatóide etc.), exceto as seguintes:

   • Diabetes melito tipo I
   • Condições crônicas da pele que não requerem terapia sistêmica (incluindo eczema, vitiligo, alopecia, psoríase)
   • Hipotireoidismo (ex. tireoidite pós-Hashimoto) estável, em reposição hormonal
   • Doença autoimune leve inativa nos últimos 5 anos pode ser elegível após consulta com o investigador principal.

5. Uso atual de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo, exceto o seguinte:

   • Glicocorticoides tópicos, intranasais e inalatórios; glicocorticoides injetados localmente (i.e. intra-articular, intra-ocular)
   • Glicocorticóides sistêmicos em doses fisiológicas (geralmente <= 10 mg de prednisona ou equivalente por dia)
   • Glicocorticóides como pré-medicação para estudos com contraste são permitidos antes da inscrição e no estudo.

6. Doença crônica ou aguda intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando ao seguinte, que pode limitar a interpretação dos resultados ou aumentar o risco para o participante no julgamento do investigador:

   • Diátese hemorrágica ou evento hemorrágico recente (<3 meses) clinicamente significativo.
   • Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco

   • Função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

     • acidente vascular cerebral/derrame (< 3 meses antes da inscrição),
     • síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio < 6 meses antes da inscrição, angina instável),
     • Insuficiência Cardíaca Congestiva (>= Classificação III da New York Heart Association); CHF Classe II deve ter estado estável por 3 meses antes da inscrição
     • história ou presença de arritmia cardíaca clinicamente significativa, incluindo bradicardia em repouso, fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística (arritmias controladas, por ex. fibrilação atrial estável, pode ser permitida a critério do investigador),
     • história de miocardite
   • História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite idiopática ou induzida por drogas, doença pulmonar intersticial ativa, saturação de oxigênio no sangue <90% em repouso (em ar ambiente).
   • Doença hepática clinicamente significativa.
   • Infecção ativa que requer terapia sistêmica (infecções menores podem ser permitidas a critério do investigador).
7. Indivíduos que não desejam aceitar produtos sanguíneos conforme indicação médica.
8. A vacinação com vacinas vivas dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento e durante o estudo é proibida. Vacinas inativadas podem ser administradas.
9. História de reações alérgicas ou hipersensibilidade atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao bintrafusp alfa. Os participantes com histórico de reação de hipersensibilidade grave a anticorpos monoclonais (grau >= 3 NCI-CTCAE v5) serão avaliados pela equipe de alergia/imunologia antes da inscrição.
10. História de segunda malignidade dentro de 3 anos após a inscrição, exceto para o seguinte: câncer de pele escamoso ou basocelular localizado adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ, câncer de bexiga superficial, outra malignidade localizada que foi tratada adequadamente ou malignidade que não requer tratamento sistêmico ativo (por exemplo. LLC de baixo risco).
11. Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque os medicamentos do estudo não foram testados em mulheres grávidas e há potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os medicamentos do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com este protocolo.