Fenotypizace závažnosti onemocnění u astmatu
Závažnost fenotypizačního onemocnění u astmatu: Molekulární vyšetření kortikosteroidů
Účelem této studie je charakterizovat a porovnat profil molekulární genové exprese v endobronchiálních biopsiích a buňkách získaných při výplachu průdušek od studovaných subjektů, kteří mají astma různé závažnosti onemocnění a kteří jsou na udržovací léčbě inhalačními kortikosteroidy (ICS) s profilem u zdravých jedinců. kontrolní subjekty. Tyto studie vytvoří transkriptomické profily genové exprese spojené se závažností astmatického onemocnění. Výzkumníci budou také kultivovat epiteliální buňky z endobronchiálních kartáčků účastníků studie, včetně pacientů s astmatem různé závažnosti onemocnění a zdravých kontrolních subjektů, aby prozkoumali rozdíly v odpovědi na kortikosteroidy (CS) in vitro. Tyto studie budou testovat, zda existují vnitřní rozdíly mezi odpověďmi na IKS v každé skupině.
Bude vybráno 60 účastníků s 15 z každého mírného, středně těžkého a těžkého astmatu, jak je definováno v pokynech Globální iniciativy pro astma (GINA), a také 15 zdravých kontrol. Účastníci podstoupí úvodní návštěvu za účelem získání informovaného souhlasu, vyšetření krve a posouzení kontroly astmatu pomocí dotazníku pro kontrolu astmatu (ACQ); pokud >1,5, dávka IKS bude zvýšena podle strategie GINA po dobu 2 týdnů „stabilizační“ fáze. Opakované ACQ, spirometrie a indukce sputa budou provedeny při návštěvě 2. Bronchoskopie bude provedena při návštěvě 3, 2-4 týdny po návštěvě 2. Slizniční biopsie, čištění průdušek a výplachy průdušek budou provedeny a zpracovány podle našich předchozích metod. Slizniční biopsie budou homogenizovány a zpracovány na RNA nebo fixovány pro pozdější řezání a histologické vyšetření. Bioptická RNA bude hodnocena z hlediska kvality a podrobena sekvenování RNA všech lidských genů (mRNA-seq). Bronchiální promývací buňky budou odebrány pro diferenciální počítání buněk a analýzu mRNA-seq. Bronchiální epiteliální buňky (BEC) z kartáčků budou kultivovány. BEC ošetřené CS a zánětlivými cytokiny umožní srovnávací hodnocení BEC odpovědí.
Přehled studie
Detailní popis
Pozadí:
Zatímco inhalační kortikosteroidy (ICS), buď jako monoterapie nebo v kombinaci s dlouhodobě působícími β2 agonisty (LABA), poskytují účinnou kontrolu u mírného až středně těžkého astmatu, jsou méně účinné u těžkého astmatu. Dodržování postupného stupňování léčby založeného na pokynech často vede k prodlouženým obdobím, během kterých u těchto pacientů s těžkým astmatem zůstávají jak základní zánět dýchacích cest, tak příznaky astmatu nekontrolované. To může vést k trvalému poškození, často nazývanému remodelace dýchacích cest, což má za následek fixní obstrukci proudění vzduchu, která již není přístupná farmakologické léčbě. Schopnost identifikovat molekulární fenotypy spojené s těžkým astmatem by měla umožnit přímější přechod na vhodnou léčbu.
Respirační epitel řídí zánět dýchacích cest a představuje primární cíl pro IKS, které působí prostřednictvím glukokortikoidního receptoru (GR) k inhibici exprese zánětlivých genů. Ve snaze predikovat terapeutické odpovědi bylo vynaloženo značné úsilí na zkoumání klinického a molekulárního fenotypování astmatických jedinců. To vedlo k zaměření na profily genové exprese (v krvi) astmatiků, které se spojují se zánětlivými fenotypy Th2. Zůstává však nedostatek studií zkoumajících transkriptomické rozdíly v dýchacích cestách u lehkých a těžkých astmatiků.
Výzkumníci nyní tvrdí, že charakterizace exprese zánětlivých genů, která uniká represi CS nebo alternativně indukuje další zánět, a to i v podmínkách zvyšující se expozice IKS, je zásadní pro pochopení mechanismů, které stojí za těžkým astmatem.
Hypotéza:
Namísto pouhé zesílené verze mírného astmatu se výzkumníci domnívají, že těžké astma vykazuje zřetelný profil zánětlivé genové exprese, přičemž specifické geny unikají represi nebo mají zvýšenou expresi prostřednictvím CS. Takové účinky, jak jsou patrné na buněčných modelech, by mohly přispět k molekulárnímu fenotypu, který je přirozeně odolný vůči protizánětlivým účinkům IKS.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Brianne S Philipenko, MD
- Telefonní číslo: 3063806777
- E-mail: brianne.philipenko@gmail.com
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Richard Leigh
- Telefonní číslo: 403-943-8666
Studijní místa
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada, T2N 4Z6
- Nábor
- University of Calgary
-
Kontakt:
- Curtis Dumonceaux
- Telefonní číslo: 403-220-2123
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk 18-60 let
- Potvrzená diagnóza astmatu podle kritérií CTS
- Žádná kontraindikace k bronchoskopii
- Žádná léčba azithromycinem
- Žádné perorální kortikosteroidy v předchozích 4 týdnech
- Žádná účast na jiné lékové studii v předchozích 4 týdnech
- Na stabilních dávkách inhalační terapie astmatu po dobu 12 týdnů před bronchoskopií
- FEV1 >80 %
Kritéria vyloučení:
- Současní kuřáci (za poslední rok)
- Subjekty s ≥ 10 balíčkový rok celoživotní kouřící historie
- Anamnéza exacerbace astmatu (vyžadující perorální prednison) během 4 týdnů před vstupem do studie
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Observační modely: Case-Control
- Časové perspektivy: Průřezový
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Normální ovládání
Zdravé, neastmatické kontrolní subjekty
|
Bronchoskopie bude provedena ve všech skupinách s endobronchiálními biopsiemi, kartáčováním a výplachem průdušek.
|
|
Mírné astma
Vyžaduje nízkou dávku inhalačního kortikosteroidu (ICS) a podle potřeby krátkodobě působícího beta-agonistu (SABA) nebo podle potřeby ICS-formoterol.
|
Bronchoskopie bude provedena ve všech skupinách s endobronchiálními biopsiemi, kartáčováním a výplachem průdušek.
|
|
Střední astma
Udržovací dávka ICS-dlouho působícího beta-agonisty (LABA) + ICS-LABA úlevový prostředek nebo SABA úlevový prostředek
|
Bronchoskopie bude provedena ve všech skupinách s endobronchiálními biopsiemi, kartáčováním a výplachem průdušek.
|
|
Těžké astma
Udržovací střední až vysoká dávka ICS-LABA + podle potřeby SABA nebo IKS-formoterol
|
Bronchoskopie bude provedena ve všech skupinách s endobronchiálními biopsiemi, kartáčováním a výplachem průdušek.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Profil molekulární genové exprese
Časové okno: Září 2021–září 2024
|
Z endobronchiálních biopsií a buněk získaných při výplachu průdušek
|
Září 2021–září 2024
|
|
Testovat, zda existují vnitřní rozdíly mezi reakcemi na ICS
Časové okno: Září 2021–září 2024
|
Z kultivovaných epiteliálních buněk
|
Září 2021–září 2024
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Lougheed MD, Leniere C, Ducharme FM, Licskai C, Dell SD, Rowe BH, FitzGerald M, Leigh R, Watson W, Boulet LP; Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assemby. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults: executive summary. Can Respir J. 2012 Nov-Dec;19(6):e81-8. doi: 10.1155/2012/214129. Erratum In: Can Respir J. 2013 May-Jun;20(3):185.
- Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2019. Available from: www.ginasthma.org
- FitzGerald J.M., Lemiere C, Lougheed M.D., Ducharme F, Dell S. Recognition and management of severe asthma: A Canadian Thoracic Society position statement. Canadian Journal of Respiratory, Critical Care, and Sleep Medicine. 2017; 1 (4), 199-221. https://doi.org/10.1080/24745332.2017.1395250
- Klassen C, Karabinskaya A, Dejager L, Vettorazzi S, Van Moorleghem J, Luhder F, Meijsing SH, Tuckermann JP, Bohnenberger H, Libert C, Reichardt HM. Airway Epithelial Cells Are Crucial Targets of Glucocorticoids in a Mouse Model of Allergic Asthma. J Immunol. 2017 Jul 1;199(1):48-61. doi: 10.4049/jimmunol.1601691. Epub 2017 May 17.
- Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25. doi: 10.1038/nm.2678.
- Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AR, Ellwanger A, Koth LL, Arron JR, Fahy JV. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Sep 1;180(5):388-95. doi: 10.1164/rccm.200903-0392OC. Epub 2009 May 29. Erratum In: Am J Respir Crit Care Med. 2009 Oct 15;180(8):796.
- Singh P, Sharma A, Jha R, Arora S, Ahmad R, Rahmani AH, Almatroodi SA, Dohare R, Syed MA. Transcriptomic analysis delineates potential signature genes and miRNAs associated with the pathogenesis of asthma. Sci Rep. 2020 Aug 7;10(1):13354. doi: 10.1038/s41598-020-70368-5.
- Wang M, Bu X, Luan G, Lin L, Wang Y, Jin J, Zhang L, Wang C. Distinct type 2-high inflammation associated molecular signatures of chronic rhinosinusitis with nasal polyps with comorbid asthma. Clin Transl Allergy. 2020 Jul 3;10:26. doi: 10.1186/s13601-020-00332-z. eCollection 2020.
- Leigh R, Mostafa MM, King EM, Rider CF, Shah S, Dumonceaux C, Traves SL, McWhae A, Kolisnik T, Kooi C, Slater DM, Kelly MM, Bieda M, Miller-Larsson A, Newton R. An inhaled dose of budesonide induces genes involved in transcription and signaling in the human airways: enhancement of anti- and proinflammatory effector genes. Pharmacol Res Perspect. 2016 Jul 12;4(4):e00243. doi: 10.1002/prp2.243. eCollection 2016 Aug.
- Dougherty RH, Sidhu SS, Raman K, Solon M, Solberg OD, Caughey GH, Woodruff PG, Fahy JV. Accumulation of intraepithelial mast cells with a unique protease phenotype in T(H)2-high asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010 May;125(5):1046-1053.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2010.03.003.
- Kunicka JE, Talle MA, Denhardt GH, Brown M, Prince LA, Goldstein G. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of production of multiple lymphokines by in vivo administration of dexamethasone. Cell Immunol. 1993 Jun;149(1):39-49. doi: 10.1006/cimm.1993.1134.
- King EM, Chivers JE, Rider CF, Minnich A, Giembycz MA, Newton R. Glucocorticoid repression of inflammatory gene expression shows differential responsiveness by transactivation- and transrepression-dependent mechanisms. PLoS One. 2013;8(1):e53936. doi: 10.1371/journal.pone.0053936. Epub 2013 Jan 14.
- Hossny E, Caraballo L, Casale T, El-Gamal Y, Rosenwasser L. Severe asthma and quality of life. World Allergy Organ J. 2017 Aug 21;10(1):28. doi: 10.1186/s40413-017-0159-y. eCollection 2017.
- Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Airway remodelling in asthma: from benchside to clinical practice. Can Respir J. 2010 Jul-Aug;17(4):e85-93. doi: 10.1155/2010/318029.
- Fehrenbach H, Wagner C, Wegmann M. Airway remodeling in asthma: what really matters. Cell Tissue Res. 2017 Mar;367(3):551-569. doi: 10.1007/s00441-016-2566-8. Epub 2017 Feb 11.
- Lambrecht BN, Hammad H. The airway epithelium in asthma. Nat Med. 2012 May 4;18(5):684-92. doi: 10.1038/nm.2737.
- Donnelly LE, Barnes PJ. Expression of heme oxygenase in human airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001 Mar;24(3):295-303. doi: 10.1165/ajrcmb.24.3.4001.
- Newton R, Shah S, Altonsy MO, Gerber AN. Glucocorticoid and cytokine crosstalk: Feedback, feedforward, and co-regulatory interactions determine repression or resistance. J Biol Chem. 2017 Apr 28;292(17):7163-7172. doi: 10.1074/jbc.R117.777318. Epub 2017 Mar 10.
- Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? Thorax. 2000 Jul;55(7):603-13. doi: 10.1136/thorax.55.7.603. No abstract available.
- Newton R, Leigh R, Giembycz MA. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther. 2010 Feb;125(2):286-327. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.11.003. Epub 2009 Nov 22.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 20-2123
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .