Fenotyypitystaudin vakavuus astmassa
Fenotyypitystaudin vakavuus astmassa: Kortikosteroidin molekyylitutkimukset
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on karakterisoida ja verrata molekylaarista geeniekspressioprofiilia endobronkiaalisissa biopsioissa ja soluissa, jotka on saatu keuhkoputkien huuhtelunesteistä tutkimushenkilöiltä, joilla on sairauden vaikeusasteltaan vaihteleva astma ja jotka saavat ylläpitohoitoa inhaloitavalla kortikosteroidihoidolla (ICS) terveille potilaille. kontrollikohteita. Nämä tutkimukset tuottavat astmasairauden vaikeusasteeseen liittyvän geeniekspression transkriptomisia profiileja. Tutkijat viljelevät myös epiteelisoluja tutkimukseen osallistuneiden endobronkiaalisista harjauksista, mukaan lukien ne, joilla on astman vaikeusaste ja terveet kontrollihenkilöt, tutkiakseen eroja kortikosteroidien (CS) vasteessa in vitro. Nämä tutkimukset testaavat, onko ICS-vasteiden välillä luontaisia eroja kussakin ryhmässä.
Rekrytoidaan 60 osallistujaa, joilla on 15 lievää, keskivaikeaa ja vaikeaa astmaa Global Initiative for Asthma (GINA) -ohjeiden mukaisesti, sekä 15 tervettä kontrollihenkilöä. Osallistujat käyvät läpi ensimmäisen käynnin saadakseen tietoisen suostumuksen, verikokeen ja arvioidakseen astman hallintaa Asthma Control Questionnaire (ACQ) -kyselyn avulla. jos > 1,5, ICS-annosta nostetaan GINA-strategian mukaisesti 2 viikon stabilointivaiheen ajaksi. Toista ACQ, spirometria ja ysköksen induktio suoritetaan käynnillä 2. Bronkoskopia suoritetaan käynnillä 3, 2-4 viikkoa käynnin 2 jälkeen. Limakalvobiopsiat, keuhkoputkien harjaukset ja keuhkoputkien pesut suoritetaan ja käsitellään aiempien menetelmiemme mukaisesti. Limakalvobiopsiat homogenisoidaan ja käsitellään RNA:n varalta tai kiinnitetään myöhempää leikkausta ja histologista tutkimusta varten. Biopsian RNA:n laatu arvioidaan ja sille suoritetaan kaikkien ihmisen geenien RNA-sekvensointi (mRNA-seq). Keuhkoputkien pesusolut kerätään differentiaalista solulaskentaa ja mRNA-seq-analyysiä varten. Harjauksista peräisin olevia bronkiaalisia epiteelisoluja (BEC:t) viljellään. CS:llä ja tulehduksellisilla sytokiineilla käsitellyt BEC:t mahdollistavat BEC-vasteiden vertailevan arvioinnin.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
Vaikka inhaloitavat kortikosteroidit (ICS), joko yksinään tai yhdessä pitkävaikutteisten β2-agonistien (LABA) kanssa, tarjoavat tehokkaan hallinnan lievässä tai kohtalaisessa astmassa, ne ovat vähemmän tehokkaita vaikeassa astmassa. Ohjeisiin perustuvan vaiheittaisen hoidon eskaloinnin noudattaminen johtaa usein pitkiin ajanjaksoihin, joiden aikana sekä taustalla oleva hengitysteiden tulehdus että astmaoireet pysyvät hallitsemattomina näillä vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla. Tämä voi johtaa pysyviin vaurioihin, joita usein kutsutaan hengitysteiden uudelleenmuodostumiseksi, mikä johtaa kiinteään ilmavirtauksen tukkeutumiseen, joka ei enää sovellu lääkehoitoon. Kyky tunnistaa vaikeaan astmaan liittyviä molekyylifenotyyppejä pitäisi mahdollistaa suorempi siirtyminen sopiviin hoitoihin.
Hengitysteiden epiteeli ajaa hengitysteiden tulehdusta ja on ICS:n ensisijainen kohde, joka toimii glukokortikoidireseptorin (GR) kautta estämään tulehdusgeenin ilmentymistä. Yrittäessään ennustaa terapeuttisia vasteita on tehty huomattavaa työtä astmaattisten yksilöiden kliinisen ja molekyylisen fenotyypin tutkimuksessa. Tämä on tuottanut huomion astmaatikoiden geeniekspressioprofiileihin (veressä), jotka liittyvät Th2-tulehdusfenotyyppeihin. Vielä on kuitenkin vähän tutkimuksia, joissa tutkitaan transkriptomisia eroja lievien ja vaikeiden astmaatikoiden hengitysteissä.
Tutkijat väittävät nyt, että tulehduksellisen geeniekspression karakterisointi, joka välttää CS:n tukahduttamisen tai vaihtoehtoisesti indusoi lisää tulehdusta, jopa lisääntyvän ICS-altistuksen yhteydessä, on ratkaisevan tärkeää vaikean astman taustalla olevien mekanismien ymmärtämiseksi.
Hypoteesi:
Sen sijaan, että kyseessä olisi pelkkä lievän astman monistettu versio, tutkijat olettavat, että vaikealla astmalla on erillinen tulehduksellinen geeniekspressioprofiili, jossa tietyt geenit pakenevat tukahduttamisesta tai CS voimistaa niiden ilmentymistä. Tällaiset vaikutukset, kuten ilmenevät solupohjaisissa malleissa, voivat edistää molekyylifenotyyppiä, joka on luonnostaan resistentti ICS:n anti-inflammatorisille vaikutuksille.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Brianne S Philipenko, MD
- Puhelinnumero: 3063806777
- Sähköposti: brianne.philipenko@gmail.com
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Richard Leigh
- Puhelinnumero: 403-943-8666
Opiskelupaikat
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada, T2N 4Z6
- Rekrytointi
- University Of Calgary
-
Ottaa yhteyttä:
- Curtis Dumonceaux
- Puhelinnumero: 403-220-2123
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 18-60
- Vahvistettu astman diagnoosi CTS-kriteereillä
- Bronkoskoopialle ei ole vasta-aiheita
- Ei hoitoa atsitromysiinillä
- Ei oraalista kortikosteroidia 4 viikkoa edeltäneiden viikkojen aikana
- Ei osallistumista toiseen lääketutkimukseen neljän viikon aikana
- Stabiiliannoksilla astman inhaloitavia hoitoja 12 viikon ajan ennen bronkoskopiaa
- FEV1 >80 %
Poissulkemiskriteerit:
- Nykyiset tupakoitsijat (viime vuoden aikana)
- Koehenkilöt, joilla on ≥10 pakkausvuoden elinikäinen tupakointihistoria
- Astman paheneminen (vaatii oraalista prednisonia) 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Case-Control
- Aikanäkymät: Poikkileikkaus
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Normaali ohjaus
Terveet, ei-astmaattiset kontrollihenkilöt
|
Bronkoskopia tehdään kaikille ryhmille endobronkiaalisten biopsioiden, harjausten ja keuhkoputkien pesun yhteydessä.
|
|
Lievä astma
Vaatii pieniannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia (ICS) sekä tarvittaessa lyhytvaikutteista beeta-agonistia (SABA) tai tarvittaessa ICS-formoterolia.
|
Bronkoskopia tehdään kaikille ryhmille endobronkiaalisten biopsioiden, harjausten ja keuhkoputkien pesun yhteydessä.
|
|
Keskivaikea astma
Pieniannoksinen ICS-pitkävaikutteinen beeta-agonisti (LABA) ylläpito + ICS-LABA-lääke tai SABA-lääke
|
Bronkoskopia tehdään kaikille ryhmille endobronkiaalisten biopsioiden, harjausten ja keuhkoputkien pesun yhteydessä.
|
|
Vaikea astma
Keskikokoinen tai suuri annos ICS-LABA-ylläpito + tarpeen mukaan SABA tai ICS-formoteroli
|
Bronkoskopia tehdään kaikille ryhmille endobronkiaalisten biopsioiden, harjausten ja keuhkoputkien pesun yhteydessä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Molekyyligeenin ilmentymisprofiili
Aikaikkuna: Syyskuu 2021 - syyskuu 2024
|
Endobronkiaalisista biopsioista ja keuhkoputkien pesuista talteenotetuista soluista
|
Syyskuu 2021 - syyskuu 2024
|
|
Testaa, onko ICS-vasteiden välillä luontaisia eroja
Aikaikkuna: Syyskuu 2021 - syyskuu 2024
|
Viljellyistä epiteelisoluista
|
Syyskuu 2021 - syyskuu 2024
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Lougheed MD, Leniere C, Ducharme FM, Licskai C, Dell SD, Rowe BH, FitzGerald M, Leigh R, Watson W, Boulet LP; Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assemby. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults: executive summary. Can Respir J. 2012 Nov-Dec;19(6):e81-8. doi: 10.1155/2012/214129. Erratum In: Can Respir J. 2013 May-Jun;20(3):185.
- Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2019. Available from: www.ginasthma.org
- FitzGerald J.M., Lemiere C, Lougheed M.D., Ducharme F, Dell S. Recognition and management of severe asthma: A Canadian Thoracic Society position statement. Canadian Journal of Respiratory, Critical Care, and Sleep Medicine. 2017; 1 (4), 199-221. https://doi.org/10.1080/24745332.2017.1395250
- Klassen C, Karabinskaya A, Dejager L, Vettorazzi S, Van Moorleghem J, Luhder F, Meijsing SH, Tuckermann JP, Bohnenberger H, Libert C, Reichardt HM. Airway Epithelial Cells Are Crucial Targets of Glucocorticoids in a Mouse Model of Allergic Asthma. J Immunol. 2017 Jul 1;199(1):48-61. doi: 10.4049/jimmunol.1601691. Epub 2017 May 17.
- Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25. doi: 10.1038/nm.2678.
- Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AR, Ellwanger A, Koth LL, Arron JR, Fahy JV. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Sep 1;180(5):388-95. doi: 10.1164/rccm.200903-0392OC. Epub 2009 May 29. Erratum In: Am J Respir Crit Care Med. 2009 Oct 15;180(8):796.
- Singh P, Sharma A, Jha R, Arora S, Ahmad R, Rahmani AH, Almatroodi SA, Dohare R, Syed MA. Transcriptomic analysis delineates potential signature genes and miRNAs associated with the pathogenesis of asthma. Sci Rep. 2020 Aug 7;10(1):13354. doi: 10.1038/s41598-020-70368-5.
- Wang M, Bu X, Luan G, Lin L, Wang Y, Jin J, Zhang L, Wang C. Distinct type 2-high inflammation associated molecular signatures of chronic rhinosinusitis with nasal polyps with comorbid asthma. Clin Transl Allergy. 2020 Jul 3;10:26. doi: 10.1186/s13601-020-00332-z. eCollection 2020.
- Leigh R, Mostafa MM, King EM, Rider CF, Shah S, Dumonceaux C, Traves SL, McWhae A, Kolisnik T, Kooi C, Slater DM, Kelly MM, Bieda M, Miller-Larsson A, Newton R. An inhaled dose of budesonide induces genes involved in transcription and signaling in the human airways: enhancement of anti- and proinflammatory effector genes. Pharmacol Res Perspect. 2016 Jul 12;4(4):e00243. doi: 10.1002/prp2.243. eCollection 2016 Aug.
- Dougherty RH, Sidhu SS, Raman K, Solon M, Solberg OD, Caughey GH, Woodruff PG, Fahy JV. Accumulation of intraepithelial mast cells with a unique protease phenotype in T(H)2-high asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010 May;125(5):1046-1053.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2010.03.003.
- Kunicka JE, Talle MA, Denhardt GH, Brown M, Prince LA, Goldstein G. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of production of multiple lymphokines by in vivo administration of dexamethasone. Cell Immunol. 1993 Jun;149(1):39-49. doi: 10.1006/cimm.1993.1134.
- King EM, Chivers JE, Rider CF, Minnich A, Giembycz MA, Newton R. Glucocorticoid repression of inflammatory gene expression shows differential responsiveness by transactivation- and transrepression-dependent mechanisms. PLoS One. 2013;8(1):e53936. doi: 10.1371/journal.pone.0053936. Epub 2013 Jan 14.
- Hossny E, Caraballo L, Casale T, El-Gamal Y, Rosenwasser L. Severe asthma and quality of life. World Allergy Organ J. 2017 Aug 21;10(1):28. doi: 10.1186/s40413-017-0159-y. eCollection 2017.
- Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Airway remodelling in asthma: from benchside to clinical practice. Can Respir J. 2010 Jul-Aug;17(4):e85-93. doi: 10.1155/2010/318029.
- Fehrenbach H, Wagner C, Wegmann M. Airway remodeling in asthma: what really matters. Cell Tissue Res. 2017 Mar;367(3):551-569. doi: 10.1007/s00441-016-2566-8. Epub 2017 Feb 11.
- Lambrecht BN, Hammad H. The airway epithelium in asthma. Nat Med. 2012 May 4;18(5):684-92. doi: 10.1038/nm.2737.
- Donnelly LE, Barnes PJ. Expression of heme oxygenase in human airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001 Mar;24(3):295-303. doi: 10.1165/ajrcmb.24.3.4001.
- Newton R, Shah S, Altonsy MO, Gerber AN. Glucocorticoid and cytokine crosstalk: Feedback, feedforward, and co-regulatory interactions determine repression or resistance. J Biol Chem. 2017 Apr 28;292(17):7163-7172. doi: 10.1074/jbc.R117.777318. Epub 2017 Mar 10.
- Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? Thorax. 2000 Jul;55(7):603-13. doi: 10.1136/thorax.55.7.603. No abstract available.
- Newton R, Leigh R, Giembycz MA. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther. 2010 Feb;125(2):286-327. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.11.003. Epub 2009 Nov 22.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 20-2123
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .