Fenotypowanie ciężkości choroby w astmie
Fenotypowanie ciężkości choroby w astmie: badania molekularne kortykosteroidów
Celem tego badania jest scharakteryzowanie i porównanie profilu ekspresji genów molekularnych w biopsjach wewnątrzoskrzelowych i komórkach odzyskanych w popłuczynach oskrzelowych od badanych pacjentów, którzy mają astmę o różnym nasileniu choroby i którzy są na podtrzymującym leczeniu kortykosteroidami wziewnymi (ICS), z tym dla zdrowych przedmioty kontrolne. Badania te stworzą profile transkryptomiczne ekspresji genów związanych z ciężkością choroby astmy. Badacze będą również hodować komórki nabłonkowe ze szczotkowań dooskrzelowych uczestników badania, w tym osób z astmą o różnym nasileniu choroby i zdrowych osób z grupy kontrolnej, aby zbadać różnice w odpowiedzi na kortykosteroidy (CS) in vitro. Badania te sprawdzą, czy istnieją wewnętrzne różnice między odpowiedziami na ICS w każdej grupie.
Zrekrutowanych zostanie 60 uczestników, po 15 osób z każdą łagodną, umiarkowaną i ciężką astmą, zgodnie z wytycznymi Globalnej Inicjatywy na rzecz Astmy (GINA), a także 15 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Uczestnicy przejdą wstępną wizytę w celu uzyskania świadomej zgody, badania krwi i oceny kontroli astmy za pomocą Kwestionariusza Kontroli Astmy (ACQ); jeśli >1,5, dawka ICS zostanie zwiększona, zgodnie ze strategią GINA, na 2-tygodniową fazę „stabilizacji”. Powtórzenie ACQ, spirometria i indukcja plwociny zostaną wykonane na wizycie 2. Bronchoskopia zostanie wykonana na wizycie 3, 2-4 tygodnie po wizycie 2. Biopsje błony śluzowej, szczotkowanie i popłuczyny oskrzeli zostaną wykonane i przetworzone zgodnie z naszymi wcześniejszymi metodami. Biopsje błony śluzowej będą homogenizowane i przetwarzane pod kątem RNA lub utrwalane do późniejszego cięcia na skrawki i badania histologicznego. RNA z biopsji zostanie ocenione pod kątem jakości i poddane sekwencjonowaniu RNA wszystkich ludzkich genów (mRNA-seq). Komórki z przemywania oskrzeli zostaną zebrane do różnicowego zliczania komórek i analizy mRNA-seq. Komórki nabłonka oskrzeli (BEC) ze szczotkowania będą hodowane. BEC traktowane kortykosteroidami i cytokinami zapalnymi pozwolą na porównawczą ocenę odpowiedzi BEC.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Tło:
Podczas gdy wziewne kortykosteroidy (ICS), stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu z długo działającymi β2-agonistami (LABA), zapewniają skuteczną kontrolę astmy łagodnej do umiarkowanej, są mniej skuteczne w ciężkiej astmie. Stosowanie stopniowego podejścia do eskalacji leczenia opartego na wytycznych często skutkuje wydłużonymi okresami, w których zarówno zapalenie dróg oddechowych, jak i objawy astmy pozostają niekontrolowane u tych pacjentów z ciężką astmą. Może to prowadzić do trwałego uszkodzenia, często określanego jako przebudowa dróg oddechowych, co skutkuje utrwaloną niedrożnością przepływu powietrza, która nie jest już podatna na leczenie farmakologiczne. Zdolność do identyfikacji fenotypów molekularnych związanych z ciężką astmą powinna umożliwić bardziej bezpośrednie przejście do odpowiednich terapii.
Nabłonek oddechowy napędza zapalenie dróg oddechowych i stanowi główny cel dla ICS, które działają poprzez receptor glukokortykoidowy (GR), hamując ekspresję genów zapalnych. W celu przewidzenia odpowiedzi terapeutycznych włożono wiele pracy w badanie klinicznego i molekularnego fenotypowania osób chorych na astmę. Spowodowało to skupienie się na profilach ekspresji genów (we krwi) astmatyków, które wiążą się z fenotypami zapalnymi Th2. Jednak nadal istnieje niewiele badań dotyczących różnic transkryptomicznych w drogach oddechowych łagodnych i ciężkich astmatyków.
Badacze twierdzą teraz, że charakterystyka ekspresji genów zapalnych, która wymyka się represji przez kortykosteroidy lub, alternatywnie, indukuje dalsze stany zapalne, nawet w warunkach zwiększonej ekspozycji na ICS, ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw ciężkiej astmy.
Hipoteza:
Zamiast być jedynie wzmocnioną wersją astmy łagodnej, badacze wysuwają hipotezę, że ciężka astma wykazuje wyraźny profil ekspresji genów zapalnych, z określonymi genami unikającymi represji lub wzmacnianymi przez CS. Takie efekty, widoczne w modelach komórkowych, mogą przyczynić się do fenotypu molekularnego, który jest z natury odporny na działanie przeciwzapalne ICS.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Brianne S Philipenko, MD
- Numer telefonu: 3063806777
- E-mail: brianne.philipenko@gmail.com
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Richard Leigh
- Numer telefonu: 403-943-8666
Lokalizacje studiów
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada, T2N 4Z6
- Rekrutacyjny
- University of Calgary
-
Kontakt:
- Curtis Dumonceaux
- Numer telefonu: 403-220-2123
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wiek 18-60 lat
- Potwierdzona diagnoza astmy według kryteriów CTS
- Brak przeciwwskazań do bronchoskopii
- Brak leczenia azytromycyną
- Brak kortykosteroidów doustnych w ciągu ostatnich 4 tygodni
- Brak udziału w innym badaniu leku w ciągu 4 tygodni poprzedzających
- Na stabilnych dawkach leków wziewnych na astmę przez 12 tygodni przed bronchoskopią
- FEV1 >80%
Kryteria wyłączenia:
- Obecni palacze (w ciągu ostatniego roku)
- Pacjenci z historią palenia w ciągu całego życia ≥10 paczkolat
- Historia zaostrzeń astmy (wymagających doustnego podania prednizonu) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Modele obserwacyjne: Kontrola przypadków
- Perspektywy czasowe: Przekrojowe
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Normalna kontrola
Zdrowe osoby kontrolne bez astmy
|
We wszystkich grupach zostanie wykonana bronchoskopia z wykonaniem biopsji wewnątrzoskrzelowych, szczotkowaniem i płukaniem oskrzeli.
|
|
Łagodna astma
Wymagające zastosowania kortykosteroidu wziewnego w małej dawce (ICS) oraz w razie potrzeby krótko działającego beta-agonisty (SABA) lub w razie potrzeby ICS-formoterol.
|
We wszystkich grupach zostanie wykonana bronchoskopia z wykonaniem biopsji wewnątrzoskrzelowych, szczotkowaniem i płukaniem oskrzeli.
|
|
Umiarkowana astma
Niska dawka podtrzymująca długo działającego beta-agonisty ICS (LABA) + lek doraźny ICS-LABA lub lek doraźny SABA
|
We wszystkich grupach zostanie wykonana bronchoskopia z wykonaniem biopsji wewnątrzoskrzelowych, szczotkowaniem i płukaniem oskrzeli.
|
|
Ciężka astma
Średnia do dużej dawki podtrzymującej ICS-LABA + w razie potrzeby SABA lub ICS-formoterol
|
We wszystkich grupach zostanie wykonana bronchoskopia z wykonaniem biopsji wewnątrzoskrzelowych, szczotkowaniem i płukaniem oskrzeli.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Profil ekspresji genów molekularnych
Ramy czasowe: Wrzesień 2021-wrzesień 2024
|
Z biopsji wewnątrzoskrzelowych i komórek odzyskanych w popłuczynach z oskrzeli
|
Wrzesień 2021-wrzesień 2024
|
|
Aby sprawdzić, czy istnieją wewnętrzne różnice między odpowiedziami na ICS
Ramy czasowe: Wrzesień 2021-wrzesień 2024
|
Z hodowanych komórek nabłonka
|
Wrzesień 2021-wrzesień 2024
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Lougheed MD, Leniere C, Ducharme FM, Licskai C, Dell SD, Rowe BH, FitzGerald M, Leigh R, Watson W, Boulet LP; Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assemby. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults: executive summary. Can Respir J. 2012 Nov-Dec;19(6):e81-8. doi: 10.1155/2012/214129. Erratum In: Can Respir J. 2013 May-Jun;20(3):185.
- Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2019. Available from: www.ginasthma.org
- FitzGerald J.M., Lemiere C, Lougheed M.D., Ducharme F, Dell S. Recognition and management of severe asthma: A Canadian Thoracic Society position statement. Canadian Journal of Respiratory, Critical Care, and Sleep Medicine. 2017; 1 (4), 199-221. https://doi.org/10.1080/24745332.2017.1395250
- Klassen C, Karabinskaya A, Dejager L, Vettorazzi S, Van Moorleghem J, Luhder F, Meijsing SH, Tuckermann JP, Bohnenberger H, Libert C, Reichardt HM. Airway Epithelial Cells Are Crucial Targets of Glucocorticoids in a Mouse Model of Allergic Asthma. J Immunol. 2017 Jul 1;199(1):48-61. doi: 10.4049/jimmunol.1601691. Epub 2017 May 17.
- Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25. doi: 10.1038/nm.2678.
- Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AR, Ellwanger A, Koth LL, Arron JR, Fahy JV. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Sep 1;180(5):388-95. doi: 10.1164/rccm.200903-0392OC. Epub 2009 May 29. Erratum In: Am J Respir Crit Care Med. 2009 Oct 15;180(8):796.
- Singh P, Sharma A, Jha R, Arora S, Ahmad R, Rahmani AH, Almatroodi SA, Dohare R, Syed MA. Transcriptomic analysis delineates potential signature genes and miRNAs associated with the pathogenesis of asthma. Sci Rep. 2020 Aug 7;10(1):13354. doi: 10.1038/s41598-020-70368-5.
- Wang M, Bu X, Luan G, Lin L, Wang Y, Jin J, Zhang L, Wang C. Distinct type 2-high inflammation associated molecular signatures of chronic rhinosinusitis with nasal polyps with comorbid asthma. Clin Transl Allergy. 2020 Jul 3;10:26. doi: 10.1186/s13601-020-00332-z. eCollection 2020.
- Leigh R, Mostafa MM, King EM, Rider CF, Shah S, Dumonceaux C, Traves SL, McWhae A, Kolisnik T, Kooi C, Slater DM, Kelly MM, Bieda M, Miller-Larsson A, Newton R. An inhaled dose of budesonide induces genes involved in transcription and signaling in the human airways: enhancement of anti- and proinflammatory effector genes. Pharmacol Res Perspect. 2016 Jul 12;4(4):e00243. doi: 10.1002/prp2.243. eCollection 2016 Aug.
- Dougherty RH, Sidhu SS, Raman K, Solon M, Solberg OD, Caughey GH, Woodruff PG, Fahy JV. Accumulation of intraepithelial mast cells with a unique protease phenotype in T(H)2-high asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010 May;125(5):1046-1053.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2010.03.003.
- Kunicka JE, Talle MA, Denhardt GH, Brown M, Prince LA, Goldstein G. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of production of multiple lymphokines by in vivo administration of dexamethasone. Cell Immunol. 1993 Jun;149(1):39-49. doi: 10.1006/cimm.1993.1134.
- King EM, Chivers JE, Rider CF, Minnich A, Giembycz MA, Newton R. Glucocorticoid repression of inflammatory gene expression shows differential responsiveness by transactivation- and transrepression-dependent mechanisms. PLoS One. 2013;8(1):e53936. doi: 10.1371/journal.pone.0053936. Epub 2013 Jan 14.
- Hossny E, Caraballo L, Casale T, El-Gamal Y, Rosenwasser L. Severe asthma and quality of life. World Allergy Organ J. 2017 Aug 21;10(1):28. doi: 10.1186/s40413-017-0159-y. eCollection 2017.
- Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Airway remodelling in asthma: from benchside to clinical practice. Can Respir J. 2010 Jul-Aug;17(4):e85-93. doi: 10.1155/2010/318029.
- Fehrenbach H, Wagner C, Wegmann M. Airway remodeling in asthma: what really matters. Cell Tissue Res. 2017 Mar;367(3):551-569. doi: 10.1007/s00441-016-2566-8. Epub 2017 Feb 11.
- Lambrecht BN, Hammad H. The airway epithelium in asthma. Nat Med. 2012 May 4;18(5):684-92. doi: 10.1038/nm.2737.
- Donnelly LE, Barnes PJ. Expression of heme oxygenase in human airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001 Mar;24(3):295-303. doi: 10.1165/ajrcmb.24.3.4001.
- Newton R, Shah S, Altonsy MO, Gerber AN. Glucocorticoid and cytokine crosstalk: Feedback, feedforward, and co-regulatory interactions determine repression or resistance. J Biol Chem. 2017 Apr 28;292(17):7163-7172. doi: 10.1074/jbc.R117.777318. Epub 2017 Mar 10.
- Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? Thorax. 2000 Jul;55(7):603-13. doi: 10.1136/thorax.55.7.603. No abstract available.
- Newton R, Leigh R, Giembycz MA. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther. 2010 Feb;125(2):286-327. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.11.003. Epub 2009 Nov 22.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 20-2123
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .