Svårighetsgrad av fenotypsjukdomar vid astma
Svårighetsgrad av fenotypsjukdomar vid astma: molekylära undersökningar av kortikosteroider
Syftet med denna studie är att karakterisera och jämföra den molekylära genuttrycksprofilen i endobronkiala biopsier och celler som återvunnits i bronkial sköljningar från studiepersoner som har astma av olika svårighetsgrad och som är på underhållsbehandling med inhalerad kortikosteroid (ICS) med den för friska kontrollämnen. Dessa studier kommer att producera transkriptomiska profiler av genuttryck associerade med astmasjukdomens svårighetsgrad. Utredarna kommer också att odla epitelceller från studiedeltagarnas endobronkiala borstningar, inklusive de med astma av varierande sjukdomsgrad och friska kontrollpersoner, för att undersöka skillnader i svaret på kortikosteroider (CS) in vitro. Dessa studier kommer att testa om det finns inneboende skillnader mellan svaren på ICS i varje grupp.
60 deltagare kommer att rekryteras med 15 av varje mild, måttlig och svår astma enligt definitionen av Global Initiative for Asthma (GINA) riktlinjer, samt 15 friska kontroller. Deltagarna kommer att genomgå ett första besök för att erhålla informerat samtycke, blodprov och för att bedöma astmakontroll med hjälp av Astmakontrollfrågeformuläret (ACQ); om >1,5, kommer ICS-dosen att ökas, enligt GINA-strategin, under en 2 veckors stabiliseringsfas. Upprepa ACQ, spirometri och sputuminduktion kommer att utföras vid besök 2. Bronkoskopi kommer att utföras vid besök 3, 2-4 veckor efter besök 2. Slemhinnebiopsier, bronkialborstning och bronkialtvättningar kommer att utföras och behandlas enligt våra tidigare metoder. Slemhinnebiopsier kommer att homogeniseras och bearbetas för RNA, eller fixeras för senare sektionering och histologisk undersökning. Biopsi-RNA kommer att bedömas för kvalitet och utsättas för RNA-sekvensering av alla mänskliga gener (mRNA-seq). Bronkialtvättande celler kommer att samlas in för differentiell cellräkning och mRNA-sekvensanalys. Bronkiella epitelceller (BEC) från borstarna kommer att odlas. BECs behandlade med CS och inflammatoriska cytokiner kommer att möjliggöra jämförande bedömning av BEC-svar.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Bakgrund:
Medan inhalerade kortikosteroider (ICS), antingen som monoterapi eller i kombination med långverkande β2-agonister (LABA), ger effektiv kontroll vid mild till måttlig astma, är de mindre effektiva vid svår astma. Att följa ett riktlinjebaserat stegvis tillvägagångssätt för behandlingsupptrappning resulterar ofta i förlängda perioder under vilka både den underliggande luftvägsinflammationen och astmasymtomen förblir okontrollerade hos dessa patienter med svår astma. Detta kan leda till permanent skada, ofta kallad luftvägsremodeling, vilket resulterar i fast luftflödeshinder som inte längre är mottaglig för farmakologisk terapi. Förmågan att identifiera molekylära fenotyper associerade med svår astma bör möjliggöra en mer direkt övergång till lämpliga terapier.
Det respiratoriska epitelet driver luftvägsinflammation och representerar ett primärt mål för ICS, som verkar genom glukokortikoidreceptorn (GR) för att hämma inflammatoriskt genuttryck. I ett försök att förutsäga terapeutiska svar har avsevärt arbete lagts ner på att undersöka den kliniska och molekylära fenotypningen av astmatiska individer. Detta har gett ett fokus på genuttrycksprofiler (i blod) hos astmatiker som associerar med Th2-inflammatoriska fenotyper. Det finns dock fortfarande ett fåtal studier som undersöker transkriptomiska skillnader i luftvägarna hos mild och svår astmatiker.
Utredarna hävdar nu att karakterisering av inflammatoriskt genuttryck som undkommer repression av CS eller, alternativt, inducerar ytterligare inflammation, även i en situation med ökande ICS-exponering, är avgörande för att förstå mekanismerna som ligger till grund för svår astma.
Hypotes:
Snarare än att bara vara en förstärkt version av mild astma, antar utredarna att svår astma visar en distinkt inflammatorisk genuttrycksprofil, med specifika gener som undkommer förtryck eller förstärks i uttryck av CS. Sådana effekter, som är uppenbara i cellbaserade modeller, kan bidra till en molekylär fenotyp som i sig är resistent mot de antiinflammatoriska effekterna av ICS.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Brianne S Philipenko, MD
- Telefonnummer: 3063806777
- E-post: brianne.philipenko@gmail.com
Studera Kontakt Backup
- Namn: Richard Leigh
- Telefonnummer: 403-943-8666
Studieorter
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada, T2N 4Z6
- Rekrytering
- University of Calgary
-
Kontakt:
- Curtis Dumonceaux
- Telefonnummer: 403-220-2123
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder 18-60
- Bekräftad diagnos av astma enligt CTS-kriterier
- Ingen kontraindikation för bronkoskopi
- Ingen behandling med azitromycin
- Ingen oral kortikosteroid under de 4 veckorna innan
- Inget deltagande i en annan läkemedelsstudie under de fyra veckorna innan
- På stabila doser av astmainhalationsterapier i 12 veckor före bronkoskopi
- FEV1 >80 %
Exklusions kriterier:
- Aktuella rökare (inom det senaste året)
- Försökspersoner med ≥10 förpackningsår som rökt i sin livstid
- Historik om astmaexacerbation (kräver oral prednison) under de 4 veckorna före studiestart
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Observationsmodeller: Case-Control
- Tidsperspektiv: Tvärsnitt
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Normal kontroll
Friska, icke-astmatiska kontrollämnen
|
Bronkoskopi kommer att utföras i alla grupper med endobronkial biopsier, borstningar och bronkial tvätt.
|
|
Mild astma
Kräver lågdos inhalerad kortikosteroid (ICS) plus vid behov kortverkande beta-agonist (SABA) eller vid behov ICS-formoterol.
|
Bronkoskopi kommer att utföras i alla grupper med endobronkial biopsier, borstningar och bronkial tvätt.
|
|
Måttlig astma
Lågdos ICS-Långverkande beta-agonist (LABA) underhåll + ICS-LABA reliever eller SABA reliever
|
Bronkoskopi kommer att utföras i alla grupper med endobronkial biopsier, borstningar och bronkial tvätt.
|
|
Svår astma
Medel till hög dos ICS-LABA underhåll + vid behov SABA eller ICS-formoterol
|
Bronkoskopi kommer att utföras i alla grupper med endobronkial biopsier, borstningar och bronkial tvätt.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Molekylär genuttrycksprofil
Tidsram: Sept 2021 - Sept 2024
|
Från endobronkiala biopsier och celler återvunna i bronkial tvättar
|
Sept 2021 - Sept 2024
|
|
För att testa om det finns inneboende skillnader mellan svaren på ICS
Tidsram: Sept 2021 - Sept 2024
|
Från odlade epitelceller
|
Sept 2021 - Sept 2024
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Lougheed MD, Leniere C, Ducharme FM, Licskai C, Dell SD, Rowe BH, FitzGerald M, Leigh R, Watson W, Boulet LP; Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assemby. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults: executive summary. Can Respir J. 2012 Nov-Dec;19(6):e81-8. doi: 10.1155/2012/214129. Erratum In: Can Respir J. 2013 May-Jun;20(3):185.
- Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2019. Available from: www.ginasthma.org
- FitzGerald J.M., Lemiere C, Lougheed M.D., Ducharme F, Dell S. Recognition and management of severe asthma: A Canadian Thoracic Society position statement. Canadian Journal of Respiratory, Critical Care, and Sleep Medicine. 2017; 1 (4), 199-221. https://doi.org/10.1080/24745332.2017.1395250
- Klassen C, Karabinskaya A, Dejager L, Vettorazzi S, Van Moorleghem J, Luhder F, Meijsing SH, Tuckermann JP, Bohnenberger H, Libert C, Reichardt HM. Airway Epithelial Cells Are Crucial Targets of Glucocorticoids in a Mouse Model of Allergic Asthma. J Immunol. 2017 Jul 1;199(1):48-61. doi: 10.4049/jimmunol.1601691. Epub 2017 May 17.
- Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25. doi: 10.1038/nm.2678.
- Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AR, Ellwanger A, Koth LL, Arron JR, Fahy JV. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Sep 1;180(5):388-95. doi: 10.1164/rccm.200903-0392OC. Epub 2009 May 29. Erratum In: Am J Respir Crit Care Med. 2009 Oct 15;180(8):796.
- Singh P, Sharma A, Jha R, Arora S, Ahmad R, Rahmani AH, Almatroodi SA, Dohare R, Syed MA. Transcriptomic analysis delineates potential signature genes and miRNAs associated with the pathogenesis of asthma. Sci Rep. 2020 Aug 7;10(1):13354. doi: 10.1038/s41598-020-70368-5.
- Wang M, Bu X, Luan G, Lin L, Wang Y, Jin J, Zhang L, Wang C. Distinct type 2-high inflammation associated molecular signatures of chronic rhinosinusitis with nasal polyps with comorbid asthma. Clin Transl Allergy. 2020 Jul 3;10:26. doi: 10.1186/s13601-020-00332-z. eCollection 2020.
- Leigh R, Mostafa MM, King EM, Rider CF, Shah S, Dumonceaux C, Traves SL, McWhae A, Kolisnik T, Kooi C, Slater DM, Kelly MM, Bieda M, Miller-Larsson A, Newton R. An inhaled dose of budesonide induces genes involved in transcription and signaling in the human airways: enhancement of anti- and proinflammatory effector genes. Pharmacol Res Perspect. 2016 Jul 12;4(4):e00243. doi: 10.1002/prp2.243. eCollection 2016 Aug.
- Dougherty RH, Sidhu SS, Raman K, Solon M, Solberg OD, Caughey GH, Woodruff PG, Fahy JV. Accumulation of intraepithelial mast cells with a unique protease phenotype in T(H)2-high asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010 May;125(5):1046-1053.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2010.03.003.
- Kunicka JE, Talle MA, Denhardt GH, Brown M, Prince LA, Goldstein G. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of production of multiple lymphokines by in vivo administration of dexamethasone. Cell Immunol. 1993 Jun;149(1):39-49. doi: 10.1006/cimm.1993.1134.
- King EM, Chivers JE, Rider CF, Minnich A, Giembycz MA, Newton R. Glucocorticoid repression of inflammatory gene expression shows differential responsiveness by transactivation- and transrepression-dependent mechanisms. PLoS One. 2013;8(1):e53936. doi: 10.1371/journal.pone.0053936. Epub 2013 Jan 14.
- Hossny E, Caraballo L, Casale T, El-Gamal Y, Rosenwasser L. Severe asthma and quality of life. World Allergy Organ J. 2017 Aug 21;10(1):28. doi: 10.1186/s40413-017-0159-y. eCollection 2017.
- Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Airway remodelling in asthma: from benchside to clinical practice. Can Respir J. 2010 Jul-Aug;17(4):e85-93. doi: 10.1155/2010/318029.
- Fehrenbach H, Wagner C, Wegmann M. Airway remodeling in asthma: what really matters. Cell Tissue Res. 2017 Mar;367(3):551-569. doi: 10.1007/s00441-016-2566-8. Epub 2017 Feb 11.
- Lambrecht BN, Hammad H. The airway epithelium in asthma. Nat Med. 2012 May 4;18(5):684-92. doi: 10.1038/nm.2737.
- Donnelly LE, Barnes PJ. Expression of heme oxygenase in human airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001 Mar;24(3):295-303. doi: 10.1165/ajrcmb.24.3.4001.
- Newton R, Shah S, Altonsy MO, Gerber AN. Glucocorticoid and cytokine crosstalk: Feedback, feedforward, and co-regulatory interactions determine repression or resistance. J Biol Chem. 2017 Apr 28;292(17):7163-7172. doi: 10.1074/jbc.R117.777318. Epub 2017 Mar 10.
- Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? Thorax. 2000 Jul;55(7):603-13. doi: 10.1136/thorax.55.7.603. No abstract available.
- Newton R, Leigh R, Giembycz MA. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther. 2010 Feb;125(2):286-327. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.11.003. Epub 2009 Nov 22.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 20-2123
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .