Fenotipizálás A betegség súlyossága asztmában
Fenotipizálási betegség súlyossága asztmában: A kortikoszteroid molekuláris vizsgálata
Ennek a vizsgálatnak a célja, hogy jellemezze és összehasonlítsa a molekuláris génexpressziós profilt endobronchiális biopsziákban és hörgőmosásban kinyert sejtekben olyan vizsgálati alanyoktól, akik különböző súlyosságú asztmában szenvednek, és akik fenntartó inhalációs kortikoszteroid (ICS) kezelésben részesülnek, valamint az egészségesek esetében. kontroll alanyok. Ezek a vizsgálatok az asztmás betegség súlyosságához kapcsolódó génexpresszió transzkriptomikus profiljait állítják elő. A kutatók a vizsgálatban résztvevők endobronchiális fogmosásából származó hámsejteket is tenyésztik, beleértve a különböző súlyosságú asztmában szenvedőket és egészséges kontroll személyeket, hogy megvizsgálják a kortikoszteroidokra (CS) adott válaszok különbségeit in vitro. Ezek a vizsgálatok azt vizsgálják, hogy vannak-e belső különbségek az egyes csoportokban az ICS-re adott válaszok között.
A Global Initiative for Asthma (GINA) iránymutatásaiban meghatározott enyhe, közepes és súlyos asztmák közül 60 résztvevőt vesznek fel, valamint 15 egészséges kontrollt. A résztvevők egy kezdeti látogatáson vesznek részt, hogy tájékozott beleegyezést kapjanak, vérvizsgálatot végezzenek, és értékeljék az asztma kontrollját az Asthma Control Questionnaire (ACQ) segítségével; ha >1,5, akkor az ICS dózist a GINA stratégiának megfelelően növelik egy 2 hetes „stabilizációs” fázisban. A 2. viziten megismételjük az ACQ-t, a spirometriát és a köpet indukciót. A bronchoszkópiát a 3. viziten, a 2. vizit után 2-4 héttel végezzük. Nyálkahártya biopsziát, hörgő fogmosást és hörgőmosást készítünk és dolgozunk fel korábbi módszereink szerint. A nyálkahártya-biopsziákat homogenizálják és RNS-re dolgozzák fel, vagy rögzítik a későbbi metszéshez és szövettani vizsgálathoz. A biopsziás RNS minőségét értékelni kell, és az összes humán gén RNS-szekvenálásának (mRNS-seq) alá kell vetni. A hörgőmosó sejteket összegyűjtjük a differenciális sejtszámlálás és az mRNS-seq elemzés céljából. A kefékből származó bronchiális epiteliális sejteket (BEC) tenyésztjük. A CS-vel és gyulladásos citokinekkel kezelt BEC-k lehetővé teszik a BEC-válaszok összehasonlító értékelését.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
Háttér:
Míg az inhalációs kortikoszteroidok (ICS), akár monoterápiaként, akár hosszú hatású β2-agonistákkal (LABA) kombinálva, hatékony kontrollt biztosítanak enyhe és közepesen súlyos asztmában, kevésbé hatékonyak súlyos asztmában. A kezelés eszkalációjának iránymutatáson alapuló lépésenkénti megközelítése gyakran hosszabb időszakokat eredményez, amelyek során mind a mögöttes légúti gyulladás, mind az asztmás tünetek kontrollálatlanok maradnak ezeknél a súlyos asztmában szenvedő betegeknél. Ez maradandó károsodáshoz vezethet, amelyet gyakran légúti átépülésnek neveznek, ami rögzített légáramlási elzáródást eredményez, amely már nem alkalmazható gyógyszeres terápiára. A súlyos asztmához kapcsolódó molekuláris fenotípusok azonosításának képessége lehetővé teszi a megfelelő terápiákra való közvetlenebb átállást.
A légúti hám mozgatja a légúti gyulladást, és az ICS elsődleges célpontja, amelyek a glükokortikoid receptoron (GR) keresztül hatnak a gyulladásos génexpresszió gátlására. A terápiás válaszok előrejelzése érdekében jelentős munkát végeztek az asztmás egyének klinikai és molekuláris fenotípusának vizsgálata terén. Ez az asztmás betegek génexpressziós profiljára (vérben) összpontosított, amely Th2 gyulladásos fenotípusokkal társul. Mindazonáltal továbbra is kevés olyan tanulmány létezik, amely az enyhe és súlyos asztmás betegek légútjaiban mutatkozó transzkriptomikus különbségeket vizsgálja.
A kutatók most azt állítják, hogy a gyulladásos génexpresszió jellemzése, amely elkerüli a CS általi elnyomást, vagy alternatívaként további gyulladást indukál, még a növekvő ICS-expozíció hátterében is, kulcsfontosságú a súlyos asztma hátterében álló mechanizmusok megértéséhez.
Hipotézis:
Ahelyett, hogy pusztán az enyhe asztma amplifikált változata lenne, a kutatók azt feltételezik, hogy a súlyos asztma különálló gyulladásos génexpressziós profilt mutat, és specifikus gének elkerülik az elnyomást, vagy fokozzák a CS expresszióját. Az ilyen hatások, amint az a sejtalapú modellekben nyilvánvaló, hozzájárulhatnak egy olyan molekuláris fenotípus kialakulásához, amely eredendően rezisztens az ICS gyulladáscsökkentő hatásaival szemben.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Brianne S Philipenko, MD
- Telefonszám: 3063806777
- E-mail: brianne.philipenko@gmail.com
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Richard Leigh
- Telefonszám: 403-943-8666
Tanulmányi helyek
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada, T2N 4Z6
- Toborzás
- University of Calgary
-
Kapcsolatba lépni:
- Curtis Dumonceaux
- Telefonszám: 403-220-2123
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Mintavételi módszer
Tanulmányi populáció
Leírás
Bevételi kritériumok:
- 18-60 éves korig
- Az asztma megerősített diagnózisa CTS-kritériumok alapján
- A bronchoszkópiára nincs ellenjavallat
- Nincs kezelés azitromicinnel
- Nem volt orális kortikoszteroid az azt megelőző 4 hétben
- Nem vett részt más gyógyszervizsgálatban az azt megelőző 4 hétben
- Stabil dózisú asztma inhalációs terápia esetén 12 hétig a bronchoszkópia előtt
- FEV1 >80%
Kizárási kritériumok:
- Jelenlegi dohányosok (az elmúlt évben)
- Olyan alanyok, akiknek ≥10 csomagévnyi dohányzási története van
- Az asztma exacerbációja (orális prednizont igénylő) a vizsgálatba való belépés előtti 4 hétben
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Megfigyelési modellek: Case-Control
- Időperspektívák: Keresztmetszeti
Kohorszok és beavatkozások
Csoport / Kohorsz |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Normál vezérlés
Egészséges, nem asztmás kontroll alanyok
|
A bronchoszkópiát minden csoportban elvégzik, endobronchiális biopsziával, fogmosással és hörgőmosással.
|
|
Enyhe asztma
Alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroid (ICS) és szükség szerint rövid hatású béta-agonista (SABA) vagy szükség szerint ICS-Formoterol szükséges.
|
A bronchoszkópiát minden csoportban elvégzik, endobronchiális biopsziával, fogmosással és hörgőmosással.
|
|
Mérsékelt asztma
Alacsony dózisú ICS-hosszan ható béta-agonista (LABA) fenntartó + ICS-LABA enyhítő vagy SABA-oldó
|
A bronchoszkópiát minden csoportban elvégzik, endobronchiális biopsziával, fogmosással és hörgőmosással.
|
|
Súlyos asztma
Közepes-nagy dózisú ICS-LABA karbantartás + szükség szerint SABA vagy ICS-formoterol
|
A bronchoszkópiát minden csoportban elvégzik, endobronchiális biopsziával, fogmosással és hörgőmosással.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Molekuláris génexpressziós profil
Időkeret: 2021. szeptember – 2024. szeptember
|
Az endobronchiális biopsziákból és a hörgőmosás során kinyert sejtekből
|
2021. szeptember – 2024. szeptember
|
|
Annak tesztelése, hogy vannak-e belső különbségek az ICS-re adott válaszok között
Időkeret: 2021. szeptember – 2024. szeptember
|
Tenyésztett hámsejtekből
|
2021. szeptember – 2024. szeptember
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Lougheed MD, Leniere C, Ducharme FM, Licskai C, Dell SD, Rowe BH, FitzGerald M, Leigh R, Watson W, Boulet LP; Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assemby. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults: executive summary. Can Respir J. 2012 Nov-Dec;19(6):e81-8. doi: 10.1155/2012/214129. Erratum In: Can Respir J. 2013 May-Jun;20(3):185.
- Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2019. Available from: www.ginasthma.org
- FitzGerald J.M., Lemiere C, Lougheed M.D., Ducharme F, Dell S. Recognition and management of severe asthma: A Canadian Thoracic Society position statement. Canadian Journal of Respiratory, Critical Care, and Sleep Medicine. 2017; 1 (4), 199-221. https://doi.org/10.1080/24745332.2017.1395250
- Klassen C, Karabinskaya A, Dejager L, Vettorazzi S, Van Moorleghem J, Luhder F, Meijsing SH, Tuckermann JP, Bohnenberger H, Libert C, Reichardt HM. Airway Epithelial Cells Are Crucial Targets of Glucocorticoids in a Mouse Model of Allergic Asthma. J Immunol. 2017 Jul 1;199(1):48-61. doi: 10.4049/jimmunol.1601691. Epub 2017 May 17.
- Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25. doi: 10.1038/nm.2678.
- Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AR, Ellwanger A, Koth LL, Arron JR, Fahy JV. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Sep 1;180(5):388-95. doi: 10.1164/rccm.200903-0392OC. Epub 2009 May 29. Erratum In: Am J Respir Crit Care Med. 2009 Oct 15;180(8):796.
- Singh P, Sharma A, Jha R, Arora S, Ahmad R, Rahmani AH, Almatroodi SA, Dohare R, Syed MA. Transcriptomic analysis delineates potential signature genes and miRNAs associated with the pathogenesis of asthma. Sci Rep. 2020 Aug 7;10(1):13354. doi: 10.1038/s41598-020-70368-5.
- Wang M, Bu X, Luan G, Lin L, Wang Y, Jin J, Zhang L, Wang C. Distinct type 2-high inflammation associated molecular signatures of chronic rhinosinusitis with nasal polyps with comorbid asthma. Clin Transl Allergy. 2020 Jul 3;10:26. doi: 10.1186/s13601-020-00332-z. eCollection 2020.
- Leigh R, Mostafa MM, King EM, Rider CF, Shah S, Dumonceaux C, Traves SL, McWhae A, Kolisnik T, Kooi C, Slater DM, Kelly MM, Bieda M, Miller-Larsson A, Newton R. An inhaled dose of budesonide induces genes involved in transcription and signaling in the human airways: enhancement of anti- and proinflammatory effector genes. Pharmacol Res Perspect. 2016 Jul 12;4(4):e00243. doi: 10.1002/prp2.243. eCollection 2016 Aug.
- Dougherty RH, Sidhu SS, Raman K, Solon M, Solberg OD, Caughey GH, Woodruff PG, Fahy JV. Accumulation of intraepithelial mast cells with a unique protease phenotype in T(H)2-high asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010 May;125(5):1046-1053.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2010.03.003.
- Kunicka JE, Talle MA, Denhardt GH, Brown M, Prince LA, Goldstein G. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of production of multiple lymphokines by in vivo administration of dexamethasone. Cell Immunol. 1993 Jun;149(1):39-49. doi: 10.1006/cimm.1993.1134.
- King EM, Chivers JE, Rider CF, Minnich A, Giembycz MA, Newton R. Glucocorticoid repression of inflammatory gene expression shows differential responsiveness by transactivation- and transrepression-dependent mechanisms. PLoS One. 2013;8(1):e53936. doi: 10.1371/journal.pone.0053936. Epub 2013 Jan 14.
- Hossny E, Caraballo L, Casale T, El-Gamal Y, Rosenwasser L. Severe asthma and quality of life. World Allergy Organ J. 2017 Aug 21;10(1):28. doi: 10.1186/s40413-017-0159-y. eCollection 2017.
- Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Airway remodelling in asthma: from benchside to clinical practice. Can Respir J. 2010 Jul-Aug;17(4):e85-93. doi: 10.1155/2010/318029.
- Fehrenbach H, Wagner C, Wegmann M. Airway remodeling in asthma: what really matters. Cell Tissue Res. 2017 Mar;367(3):551-569. doi: 10.1007/s00441-016-2566-8. Epub 2017 Feb 11.
- Lambrecht BN, Hammad H. The airway epithelium in asthma. Nat Med. 2012 May 4;18(5):684-92. doi: 10.1038/nm.2737.
- Donnelly LE, Barnes PJ. Expression of heme oxygenase in human airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001 Mar;24(3):295-303. doi: 10.1165/ajrcmb.24.3.4001.
- Newton R, Shah S, Altonsy MO, Gerber AN. Glucocorticoid and cytokine crosstalk: Feedback, feedforward, and co-regulatory interactions determine repression or resistance. J Biol Chem. 2017 Apr 28;292(17):7163-7172. doi: 10.1074/jbc.R117.777318. Epub 2017 Mar 10.
- Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? Thorax. 2000 Jul;55(7):603-13. doi: 10.1136/thorax.55.7.603. No abstract available.
- Newton R, Leigh R, Giembycz MA. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther. 2010 Feb;125(2):286-327. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.11.003. Epub 2009 Nov 22.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 20-2123
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .
Klinikai vizsgálatok a Bronchoszkópia
-
superDimension Ltd.Befejezve