Fenotypisk sykdoms alvorlighetsgrad ved astma

Bakgrunn:

Mens inhalerte kortikosteroider (ICS), enten som monoterapi eller i kombinasjon med langtidsvirkende β2-agonister (LABA), gir effektiv kontroll ved mild til moderat astma, er de mindre effektive ved alvorlig astma. Å følge en retningslinjebasert trinnvis tilnærming for behandlingsøkning resulterer ofte i lengre perioder hvor både den underliggende luftveisbetennelsen og astmasymptomene forblir ukontrollerte hos disse pasientene med alvorlig astma. Dette kan føre til permanent skade, ofte kalt luftveisremodellering, noe som resulterer i fast luftstrømobstruksjon som ikke lenger er mottakelig for farmakologisk terapi. Evnen til å identifisere molekylære fenotyper assosiert med alvorlig astma bør muliggjøre en mer direkte overgang til passende terapier.

Det respiratoriske epitelet driver luftveisbetennelse og representerer et primært mål for ICS, som virker gjennom glukokortikoidreseptoren (GR) for å hemme inflammatorisk genuttrykk. I et forsøk på å forutsi terapeutiske responser, har det blitt lagt ned betydelig arbeid i å undersøke den kliniske og molekylære fenotypingen av astmatiske individer. Dette har gitt et fokus på genekspresjonsprofiler (i blod) hos astmatikere som assosieres med Th2 inflammatoriske fenotyper. Imidlertid er det fortsatt et lite antall studier som undersøker transkriptomiske forskjeller i luftveiene til milde og alvorlige astmatikere.

Etterforskerne fremfører nå at karakterisering av inflammatorisk genuttrykk som unnslipper undertrykkelse av CS eller, alternativt, induserer ytterligere betennelse, selv i innstillingen med økende ICS-eksponering, er avgjørende for å forstå mekanismene som ligger til grunn for alvorlig astma.

Hypotese:

I stedet for bare å være en forsterket versjon av mild astma, antar etterforskerne at alvorlig astma viser en distinkt inflammatorisk genekspresjonsprofil, med spesifikke gener som unnslipper undertrykkelse, eller blir forsterket i uttrykk av CS. Slike effekter, som tydelige i cellebaserte modeller, kan bidra til en molekylær fenotype som iboende er motstandsdyktig mot de antiinflammatoriske effektene av ICS.