Phänotypisierung der Krankheitsschwere bei Asthma

Hintergrund:

Während inhalative Kortikosteroide (ICS), entweder als Monotherapie oder in Kombination mit langwirksamen β2-Agonisten (LABA), eine wirksame Kontrolle bei leichtem bis mittelschwerem Asthma bieten, sind sie bei schwerem Asthma weniger wirksam. Die Befolgung eines leitlinienbasierten schrittweisen Ansatzes der Behandlungseskalation führt bei diesen Patienten mit schwerem Asthma häufig zu längeren Zeiträumen, in denen sowohl die zugrunde liegende Atemwegsentzündung als auch die Asthmasymptome unkontrolliert bleiben. Dies kann zu dauerhaften Schäden führen, die oft als Remodeling der Atemwege bezeichnet werden, was zu einer festen Atemwegsobstruktion führt, die einer pharmakologischen Therapie nicht mehr zugänglich ist. Die Fähigkeit, molekulare Phänotypen im Zusammenhang mit schwerem Asthma zu identifizieren, sollte einen direkteren Übergang zu geeigneten Therapien ermöglichen.

Das Epithel der Atemwege treibt die Entzündung der Atemwege voran und stellt ein primäres Ziel für ICS dar, die über den Glukokortikoidrezeptor (GR) wirken, um die entzündliche Genexpression zu hemmen. In dem Bemühen, therapeutische Reaktionen vorherzusagen, wurde beträchtliche Arbeit in die Untersuchung der klinischen und molekularen Phänotypisierung von Asthmatikern gesteckt. Dies hat zu einem Fokus auf Genexpressionsprofile (im Blut) von Asthmatikern geführt, die mit entzündlichen Th2-Phänotypen assoziiert sind. Es gibt jedoch nach wie vor einen Mangel an Studien, die transkriptomische Unterschiede in den Atemwegen von leichten und schweren Asthmatikern untersuchen.

Die Forscher geben nun an, dass die Charakterisierung der entzündlichen Genexpression, die der Unterdrückung durch CS entgeht oder alternativ weitere Entzündungen induziert, selbst bei zunehmender ICS-Exposition, entscheidend für das Verständnis der Mechanismen ist, die schwerem Asthma zugrunde liegen.

Hypothese:

Anstatt nur eine verstärkte Version von leichtem Asthma zu sein, nehmen die Forscher an, dass schweres Asthma ein ausgeprägtes entzündliches Genexpressionsprofil aufweist, wobei bestimmte Gene der Unterdrückung entkommen oder durch CS verstärkt exprimiert werden. Solche Effekte, die in zellbasierten Modellen offensichtlich sind, könnten zu einem molekularen Phänotyp beitragen, der von Natur aus resistent gegen die entzündungshemmenden Wirkungen von ICS ist.