Фенотипирование тяжести заболевания при астме
Фенотипирование тяжести заболевания при астме: молекулярные исследования кортикостероидов
Целью данного исследования является охарактеризовать и сравнить профиль экспрессии молекулярного гена в эндобронхиальных биоптатах и клетках, выделенных в бронхиальных смывах от испытуемых, страдающих астмой различной степени тяжести и получающих поддерживающую терапию ингаляционными кортикостероидами (ИКС), с таковым у здоровых людей. субъекты управления. Эти исследования позволят получить транскриптомные профили экспрессии генов, связанных с тяжестью заболевания астмой. Исследователи также будут культивировать эпителиальные клетки из эндобронхиальных смывов участников исследования, в том числе пациентов с астмой различной степени тяжести и здоровых субъектов контроля, чтобы изучить различия в ответе на кортикостероиды (КС) in vitro. Эти исследования проверят, существуют ли внутренние различия между ответами на ICS в каждой группе.
Будут набраны 60 участников с 15 астмой легкой, средней и тяжелой степени в соответствии с рекомендациями Глобальной инициативы по астме (GINA), а также 15 здоровых людей из контрольной группы. Участники пройдут первоначальный визит для получения информированного согласия, анализа крови и оценки контроля над астмой с помощью опросника по контролю над астмой (ACQ); если> 1,5, доза ICS будет увеличена в соответствии со стратегией GINA на 2-недельную фазу «стабилизации». Повторите ACQ, спирометрию и индукцию мокроты при посещении 2. Бронхоскопию проведут при посещении 3, через 2-4 недели после посещения 2. Биопсию слизистой оболочки, чистку бронхов и промывание бронхов будут выполнять и обрабатывать в соответствии с нашими предыдущими методами. Биоптаты слизистой оболочки будут гомогенизированы и обработаны для определения РНК или зафиксированы для последующего секционирования и гистологического исследования. РНК биопсии будет оценена на качество и подвергнута РНК-секвенированию всех генов человека (mRNA-seq). Бронхиальные промывные клетки будут собирать для дифференциального подсчета клеток и анализа мРНК-seq. Бронхиальные эпителиальные клетки (БЭК) из щеток будут культивироваться. BEC, обработанные CS и воспалительными цитокинами, позволят провести сравнительную оценку ответов BEC.
Обзор исследования
Подробное описание
Фон:
В то время как ингаляционные кортикостероиды (ИГКС) в виде монотерапии или в комбинации с агонистами β2-рецепторов длительного действия (ДДБА) обеспечивают эффективный контроль при астме легкой и средней степени тяжести, они менее эффективны при тяжелой астме. Следование поэтапному подходу к эскалации лечения, основанному на рекомендациях, часто приводит к длительным периодам, в течение которых как основное воспаление дыхательных путей, так и симптомы астмы остаются неконтролируемыми у этих пациентов с тяжелой астмой. Это может привести к необратимому повреждению, часто называемому ремоделированием дыхательных путей, что приводит к постоянной обструкции дыхательных путей, которая больше не поддается фармакологической терапии. Способность идентифицировать молекулярные фенотипы, связанные с тяжелой астмой, должна способствовать более прямому переходу к соответствующей терапии.
Респираторный эпителий вызывает воспаление дыхательных путей и представляет собой основную мишень для ICS, которые действуют через глюкокортикоидный рецептор (GR) для ингибирования экспрессии воспалительного гена. В попытке предсказать терапевтический ответ была проделана значительная работа по исследованию клинического и молекулярного фенотипирования больных астмой. Это привело к сосредоточению внимания на профилях экспрессии генов (в крови) астматиков, которые связаны с воспалительными фенотипами Th2. Тем не менее, остается мало исследований, изучающих транскриптомные различия в дыхательных путях астматиков легкой и тяжелой степени.
В настоящее время исследователи утверждают, что характеристика экспрессии воспалительного гена, которая избегает подавления CS или, наоборот, вызывает дальнейшее воспаление, даже в условиях увеличения воздействия ICS, имеет решающее значение для понимания механизмов, лежащих в основе тяжелой астмы.
Гипотеза:
Вместо того, чтобы быть просто усиленной версией легкой астмы, исследователи предполагают, что тяжелая астма демонстрирует отчетливый профиль экспрессии воспалительных генов, при этом определенные гены избегают репрессии или экспрессия которых усиливается CS. Такие эффекты, как видно на клеточных моделях, могут способствовать молекулярному фенотипу, который по своей природе устойчив к противовоспалительным эффектам ICS.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Brianne S Philipenko, MD
- Номер телефона: 3063806777
- Электронная почта: brianne.philipenko@gmail.com
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Richard Leigh
- Номер телефона: 403-943-8666
Места учебы
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Канада, T2N 4Z6
- Рекрутинг
- University Of Calgary
-
Контакт:
- Curtis Dumonceaux
- Номер телефона: 403-220-2123
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Возраст 18-60 лет
- Подтвержденный диагноз бронхиальной астмы по критериям CTS
- Нет противопоказаний к бронхоскопии
- Нет лечения азитромицином
- Отсутствие пероральных кортикостероидов за 4 недели до
- Отсутствие участия в другом исследовании препарата за 4 недели до
- При стабильных дозах ингаляционной терапии астмы в течение 12 недель до бронхоскопии
- ОФВ1 >80%
Критерий исключения:
- Текущие курильщики (за последний год)
- Субъекты с анамнезом курения ≥10 пачек в год в течение жизни
- Обострения астмы в анамнезе (требующие перорального приема преднизолона) за 4 недели до включения в исследование
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Кейс-контроль
- Временные перспективы: Поперечный разрез
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Нормальное управление
Здоровые, не страдающие астмой субъекты контроля
|
Бронхоскопия будет выполнена во всех группах с эндобронхиальной биопсией, чисткой и промыванием бронхов.
|
|
Легкая астма
Требуются низкие дозы ингаляционных кортикостероидов (ICS) плюс, при необходимости, бета-агонисты короткого действия (SABA) или, при необходимости, ICS-формотерол.
|
Бронхоскопия будет выполнена во всех группах с эндобронхиальной биопсией, чисткой и промыванием бронхов.
|
|
Умеренная астма
Низкие дозы ICS-бета-агонистов длительного действия (ДДБА) поддерживающая + ICS-ДДБА средство для облегчения симптомов или средство для облегчения симптомов SABA
|
Бронхоскопия будет выполнена во всех группах с эндобронхиальной биопсией, чисткой и промыванием бронхов.
|
|
Тяжелая астма
Поддерживающие дозы ICS-LABA в средних и высоких дозах + при необходимости SABA или ICS-формотерол
|
Бронхоскопия будет выполнена во всех группах с эндобронхиальной биопсией, чисткой и промыванием бронхов.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Профиль экспрессии молекулярного гена
Временное ограничение: Сентябрь 2021 г. - сентябрь 2024 г.
|
Из эндобронхиальной биопсии и клеток, извлеченных из смывов бронхов.
|
Сентябрь 2021 г. - сентябрь 2024 г.
|
|
Чтобы проверить, существуют ли внутренние различия между ответами на ICS
Временное ограничение: Сентябрь 2021 г. - сентябрь 2024 г.
|
Из культивируемых эпителиальных клеток
|
Сентябрь 2021 г. - сентябрь 2024 г.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Lougheed MD, Leniere C, Ducharme FM, Licskai C, Dell SD, Rowe BH, FitzGerald M, Leigh R, Watson W, Boulet LP; Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assemby. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults: executive summary. Can Respir J. 2012 Nov-Dec;19(6):e81-8. doi: 10.1155/2012/214129. Erratum In: Can Respir J. 2013 May-Jun;20(3):185.
- Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2019. Available from: www.ginasthma.org
- FitzGerald J.M., Lemiere C, Lougheed M.D., Ducharme F, Dell S. Recognition and management of severe asthma: A Canadian Thoracic Society position statement. Canadian Journal of Respiratory, Critical Care, and Sleep Medicine. 2017; 1 (4), 199-221. https://doi.org/10.1080/24745332.2017.1395250
- Klassen C, Karabinskaya A, Dejager L, Vettorazzi S, Van Moorleghem J, Luhder F, Meijsing SH, Tuckermann JP, Bohnenberger H, Libert C, Reichardt HM. Airway Epithelial Cells Are Crucial Targets of Glucocorticoids in a Mouse Model of Allergic Asthma. J Immunol. 2017 Jul 1;199(1):48-61. doi: 10.4049/jimmunol.1601691. Epub 2017 May 17.
- Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25. doi: 10.1038/nm.2678.
- Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AR, Ellwanger A, Koth LL, Arron JR, Fahy JV. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Sep 1;180(5):388-95. doi: 10.1164/rccm.200903-0392OC. Epub 2009 May 29. Erratum In: Am J Respir Crit Care Med. 2009 Oct 15;180(8):796.
- Singh P, Sharma A, Jha R, Arora S, Ahmad R, Rahmani AH, Almatroodi SA, Dohare R, Syed MA. Transcriptomic analysis delineates potential signature genes and miRNAs associated with the pathogenesis of asthma. Sci Rep. 2020 Aug 7;10(1):13354. doi: 10.1038/s41598-020-70368-5.
- Wang M, Bu X, Luan G, Lin L, Wang Y, Jin J, Zhang L, Wang C. Distinct type 2-high inflammation associated molecular signatures of chronic rhinosinusitis with nasal polyps with comorbid asthma. Clin Transl Allergy. 2020 Jul 3;10:26. doi: 10.1186/s13601-020-00332-z. eCollection 2020.
- Leigh R, Mostafa MM, King EM, Rider CF, Shah S, Dumonceaux C, Traves SL, McWhae A, Kolisnik T, Kooi C, Slater DM, Kelly MM, Bieda M, Miller-Larsson A, Newton R. An inhaled dose of budesonide induces genes involved in transcription and signaling in the human airways: enhancement of anti- and proinflammatory effector genes. Pharmacol Res Perspect. 2016 Jul 12;4(4):e00243. doi: 10.1002/prp2.243. eCollection 2016 Aug.
- Dougherty RH, Sidhu SS, Raman K, Solon M, Solberg OD, Caughey GH, Woodruff PG, Fahy JV. Accumulation of intraepithelial mast cells with a unique protease phenotype in T(H)2-high asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010 May;125(5):1046-1053.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2010.03.003.
- Kunicka JE, Talle MA, Denhardt GH, Brown M, Prince LA, Goldstein G. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of production of multiple lymphokines by in vivo administration of dexamethasone. Cell Immunol. 1993 Jun;149(1):39-49. doi: 10.1006/cimm.1993.1134.
- King EM, Chivers JE, Rider CF, Minnich A, Giembycz MA, Newton R. Glucocorticoid repression of inflammatory gene expression shows differential responsiveness by transactivation- and transrepression-dependent mechanisms. PLoS One. 2013;8(1):e53936. doi: 10.1371/journal.pone.0053936. Epub 2013 Jan 14.
- Hossny E, Caraballo L, Casale T, El-Gamal Y, Rosenwasser L. Severe asthma and quality of life. World Allergy Organ J. 2017 Aug 21;10(1):28. doi: 10.1186/s40413-017-0159-y. eCollection 2017.
- Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Airway remodelling in asthma: from benchside to clinical practice. Can Respir J. 2010 Jul-Aug;17(4):e85-93. doi: 10.1155/2010/318029.
- Fehrenbach H, Wagner C, Wegmann M. Airway remodeling in asthma: what really matters. Cell Tissue Res. 2017 Mar;367(3):551-569. doi: 10.1007/s00441-016-2566-8. Epub 2017 Feb 11.
- Lambrecht BN, Hammad H. The airway epithelium in asthma. Nat Med. 2012 May 4;18(5):684-92. doi: 10.1038/nm.2737.
- Donnelly LE, Barnes PJ. Expression of heme oxygenase in human airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001 Mar;24(3):295-303. doi: 10.1165/ajrcmb.24.3.4001.
- Newton R, Shah S, Altonsy MO, Gerber AN. Glucocorticoid and cytokine crosstalk: Feedback, feedforward, and co-regulatory interactions determine repression or resistance. J Biol Chem. 2017 Apr 28;292(17):7163-7172. doi: 10.1074/jbc.R117.777318. Epub 2017 Mar 10.
- Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? Thorax. 2000 Jul;55(7):603-13. doi: 10.1136/thorax.55.7.603. No abstract available.
- Newton R, Leigh R, Giembycz MA. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther. 2010 Feb;125(2):286-327. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.11.003. Epub 2009 Nov 22.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 20-2123
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .