Zastavení nedostatku ornitintranskarbamylázy pomocí rekombinantního AAV u dětí (HORACE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient (muž nebo žena) ve věku ≤ 16 let v době písemného informovaného souhlasu. Pro fázi eskalace dávky musí být pacienti ve věku 6-16 let, pro fázi expanze dávky musí být pacienti ve věku 0-16 let (v době písemného informovaného souhlasu).
2. OTC nedostatek potvrzený enzymatickou nebo molekulární analýzou. To může zahrnovat identifikaci patogenních mutací nebo OTC aktivity jater
3. Pacient má závažnou chorobu definovanou sníženým přísunem bílkovin a předepsaný alespoň jeden lék pohlcující amoniak.
4. Pacient (pokud je schopen podepsat) a rodiče nebo zákonný zástupce podepsali písemný informovaný souhlas.
5. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu a infuzi v den 0 a používat vhodnou metodu antikoncepce od screeningové návštěvy do 4 týdnů po prvním negativním vzorku plazmy monitorující kopie vektorových genomů nebo 52. týden návštěva, cokoli nastane dříve.
6. Sexuálně aktivní chlapci musí používat vhodnou metodu antikoncepce (abstinence nebo používání kondomu se spermicidem) nejméně 14 dní před infuzí a do 4 týdnů po prvním negativním vzorku plazmy, sledování kopií vektorových genomů nebo návštěvy v 52. týdnu, podle toho, co nastane dříve .
7. Hladina amoniaku pacienta při základní návštěvě (infuze před genovou terapií) je
8. Pacient byl na stabilní dávce pohlcovače amoniaku a stabilního příjmu bílkovin po dobu posledních 4 týdnů při vstupní návštěvě.
9. Pacient je ochoten zavázat se k dalším 4 letům dlouhodobého sledování bezpečnosti.

Kritéria vyloučení:

1. Titry neutralizačních protilátek proti AAV-LK03 >1:5 ředění séra.
2. Významný zánět jater, doložený následujícími laboratorními abnormalitami: alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza nebo bilirubin >2 x horní hranice normy (ULN), alkalická fosfatáza >3 x ULN.
3. Důkazy o těžkém nevysvětlitelném onemocnění jater, včetně, ale bez omezení, zhoubných nádorů jater, cirhózy jater nebo akutního selhání jater.
4. Důkaz aktivního viru hepatitidy B nebo C (HBV, resp. HCV) dokumentovaný povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivitou HCV RNA.
5. Pozitivní PCR na virus lidské imunodeficience (HIV).
6. Transplantace jater včetně infuze hepatocytů/buněk.
7. Aktuální účast na jiném klinickém hodnocení hodnoceného léčivého přípravku nebo zdravotnického prostředku nebo účast v předchozích 12 měsících.
8. Pacient má kontraindikaci k imunosupresi.
9. Aktivní infekce (bakteriální nebo virová).
10. Těhotné nebo kojící ženy.
11. Pacienti s jinými závažnými základními zdravotními stavy včetně malignity a závažného (≥ 3. stupně) funkčního poškození orgánů (játra, ledviny, dýchací cesty) podle CTCAE v5.0. U neurologických příznaků, které jsou považovány za následky předchozí hyperamonemické dekompenzace a které jsou považovány za stabilní (tj. nevyvíjející se), bude přijatelný stupeň 3. Stupeň 4 a 5 bude vylučovat zařazení.
12. Pacienti s jakýmkoli jiným významným stavem nebo postižením, které podle názoru zkoušejícího může narušovat optimální účast pacienta ve studii.