Detención de la deficiencia de ornitina transcarbamilasa con AAV recombinante en niños (HORACE)

Criterios de inclusión:

1. Paciente (hombre o mujer) de ≤16 años en el momento del consentimiento informado por escrito. Para la fase de aumento de la dosis, los pacientes deben tener entre 6 y 16 años, para la fase de expansión de la dosis, los pacientes deben tener entre 0 y 16 años (en el momento del consentimiento informado por escrito).
2. Deficiencia de OTC confirmada mediante análisis enzimático o molecular. Esto puede incluir la identificación de mutaciones patogénicas o actividad OTC en el hígado que es
3. El paciente tiene una enfermedad grave definida por una cantidad reducida de proteínas y se le recetó al menos un fármaco eliminador de amoníaco.
4. El paciente (si es capaz de firmar) y los padres o el representante legal han firmado un formulario de consentimiento informado por escrito.
5. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina en las visitas de selección y de infusión del Día 0, y utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la visita de selección hasta 4 semanas después de la primera muestra de plasma negativa que monitorea las copias de los genomas del vector o la semana 52 visita, lo que ocurra primero.
6. Los niños sexualmente activos deben usar un método anticonceptivo adecuado (abstinencia o uso de condón con espermicida) desde al menos 14 días antes de la infusión y hasta 4 semanas después de la primera muestra de plasma negativa para monitorear las copias de los genomas del vector o la visita de la semana 52, lo que ocurra primero. .
7. El nivel de amoníaco del paciente en la visita inicial (infusión previa a la terapia génica) es
8. El paciente ha recibido una dosis estable de eliminador de amoníaco y una asignación estable de proteínas durante las últimas 4 semanas en la visita inicial.
9. El paciente está dispuesto a comprometerse con 4 años adicionales de seguimiento de seguridad a largo plazo.

Criterio de exclusión:

1. Títulos de los anticuerpos neutralizantes contra AAV-LK03 > dilución de suero 1:5.
2. Inflamación hepática significativa evidenciada por las siguientes anomalías de laboratorio: alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa o bilirrubina >2 x límite superior normal (ULN), fosfatasa alcalina >3 x ULN.
3. Evidencia de enfermedad hepática grave e inexplicable que incluye, entre otros, malignidad hepática, cirrosis hepática o insuficiencia hepática aguda.
4. Evidencia de virus de la hepatitis B o C activo (VHB y VHC, respectivamente) documentado por el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o la positividad del ARN del VHC.
5. PCR positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
6. Trasplante hepático incluyendo infusión de hepatocitos/células.
7. Participación actual en otro ensayo clínico de un medicamento o dispositivo médico en investigación, o participación en los 12 meses anteriores.
8. El paciente tiene contraindicación para la inmunosupresión.
9. Infección activa (bacteriana o viral).
10. Hembras gestantes o lactantes.
11. Pacientes con otras afecciones médicas subyacentes graves, incluidas neoplasias malignas y deterioro funcional grave (≥ grado 3) de órganos (hígado, riñón, respiratorio) según CTCAE v5.0. Para síntomas neurológicos considerados como secuelas de una descompensación hiperamonémica previa y que se consideran estables (i.e. no evoluciona), un grado 3 será aceptable. Los grados 4 y 5 impedirán la inclusión.
12. Pacientes con cualquier otra condición o discapacidad significativa que, en opinión del investigador, pueda interferir con la participación óptima del paciente en el estudio.