Interrompendo a deficiência de ornitina transcarbamilase com AAV recombinante em crianças (HORACE)

Critério de inclusão:

1. Paciente (homem ou mulher) com idade ≤16 anos no momento do consentimento informado por escrito. Para a fase de aumento da dose, os pacientes devem ter entre 6 e 16 anos, para a fase de expansão da dose, os pacientes devem ter entre 0 e 16 anos (no momento do consentimento informado por escrito).
2. Deficiência de OTC confirmada por análise enzimática ou molecular. Isso pode incluir a identificação de mutações patogênicas ou atividade OTC hepática que é
3. O paciente tem doença grave definida por ingestão reduzida de proteína e prescrito pelo menos um medicamento eliminador de amônia.
4. O paciente (se for capaz de assinar) e os pais ou representante legal assinaram um termo de consentimento informado por escrito.
5. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo em soro ou urina nas visitas de triagem e infusão do dia 0, e usar um método contraceptivo adequado desde a visita de triagem até 4 semanas após a primeira amostra negativa de amostras de plasma para monitoramento de cópias de genomas vetoriais ou na semana 52 visita, o que vier primeiro.
6. Meninos sexualmente ativos devem usar um método anticoncepcional adequado (abstinência ou uso de preservativo com espermicida) desde pelo menos 14 dias antes da infusão e até 4 semanas após a primeira amostra de plasma negativa para monitoramento de cópias de genomas vetoriais ou a visita da semana 52, o que ocorrer primeiro .
7. O nível de amônia do paciente na consulta inicial (infusão pré-terapia genética) é
8. O paciente tomou uma dose estável de eliminador de amônia e uma dose estável de proteína nas últimas 4 semanas na consulta inicial.
9. O paciente está disposto a se comprometer com mais 4 anos de acompanhamento de segurança a longo prazo.

Critério de exclusão:

1. Títulos de anticorpos neutralizantes contra AAV-LK03 >1:5 diluição sérica.
2. Inflamação hepática significativa evidenciada pelas seguintes anormalidades laboratoriais: alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase ou bilirrubina >2 x limite superior do normal (LSN), fosfatase alcalina >3 x LSN.
3. Evidência de doença hepática inexplicável grave, incluindo, entre outros, malignidade hepática, cirrose hepática ou insuficiência hepática aguda.
4. Evidência de vírus ativo da hepatite B ou C (HBV e HCV, respectivamente) documentada pelo antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou positividade do RNA do HCV.
5. PCR positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV).
6. Transplante hepático incluindo infusão de hepatócitos/células.
7. Participação atual em outro ensaio clínico de um medicamento experimental ou dispositivo médico, ou participação nos últimos 12 meses.
8. Paciente tem contraindicação para imunossupressão.
9. Infecção ativa (bacteriana ou viral).
10. Mulheres grávidas ou amamentando.
11. Pacientes com outras condições médicas subjacentes graves, incluindo malignidade e comprometimento grave (≥ grau 3) de órgãos funcionais (fígado, rim, respiratório) de acordo com CTCAE v5.0. Para sintomas neurológicos considerados como sequelas de descompensação hiperamonêmica prévia e que são considerados estáveis ​​(i.e. não evoluindo), um grau 3 será aceitável. Grau 4 e 5 irá impedir a inclusão.
12. Pacientes com qualquer outra condição ou incapacidade significativa que, na opinião do investigador, possa interferir na participação ideal do paciente no estudo.