Stoppen des Ornithin-Transcarbamylase-Mangels mit rekombinantem AAV bei Kindern (HORACE)

Einschlusskriterien:

1. Patient (männlich oder weiblich) im Alter von ≤ 16 Jahren zum Zeitpunkt der schriftlichen Einverständniserklärung. Für die Dosiseskalationsphase müssen die Patienten 6-16 Jahre alt sein, für die Dosisexpansionsphase müssen die Patienten 0-16 Jahre alt sein (zum Zeitpunkt der schriftlichen Einverständniserklärung).
2. OTC-Mangel bestätigt durch enzymatische oder molekulare Analyse. Dies kann die Identifizierung von pathogenen Mutationen oder OTC-Aktivität der Leber umfassen
3. Der Patient hat eine schwere Erkrankung, die durch eine reduzierte Proteinzufuhr definiert ist, und ihm wurde mindestens ein Ammoniak-Scavenger-Medikament verschrieben.
4. Patient (falls unterschriftsfähig) und Eltern oder gesetzlicher Vertreter haben eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet.
5. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei den Screening- und Tag-0-Infusionsbesuchen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben und ab dem Screening-Besuch bis 4 Wochen nach der ersten negativen Plasmaprobe zur Überwachung von Vektorgenomkopien oder bis Woche 52 eine angemessene Verhütungsmethode anwenden besuchen, was zuerst kommt.
6. Sexuell aktive Jungen müssen mindestens 14 Tage vor der Infusion und bis 4 Wochen nach der ersten negativen Plasmaprobe zur Überwachung von Vektorgenomkopien oder dem Besuch in Woche 52, je nachdem, was zuerst eintritt, eine angemessene Verhütungsmethode (Abstinenz oder Verwendung eines Kondoms mit Spermizid) anwenden .
7. Der Ammoniakspiegel des Patienten beim Baseline-Besuch (Infusion vor der Gentherapie) ist
8. Der Patient wurde in den letzten 4 Wochen beim Baseline-Besuch mit einer stabilen Dosis Ammoniakfänger und einer stabilen Proteinzufuhr behandelt.
9. Der Patient ist bereit, sich zu weiteren 4 Jahren Langzeit-Sicherheits-Follow-up zu verpflichten.

Ausschlusskriterien:

1. Titer der neutralisierenden Antikörper gegen AAV-LK03 >1:5 Serumverdünnung.
2. Signifikante Leberentzündung, nachgewiesen durch die folgenden Laboranomalien: Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase oder Bilirubin > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), alkalische Phosphatase > 3 x ULN.
3. Anzeichen einer schweren ungeklärten Lebererkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bösartige Lebererkrankungen, Leberzirrhose oder akutes Leberversagen.
4. Nachweis eines aktiven Hepatitis-B- oder -C-Virus (HBV bzw. HCV), dokumentiert durch Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HCV-RNA-Positivität.
5. Positive PCR für Human Immunodeficiency Virus (HIV).
6. Lebertransplantation einschließlich Infusion von Hepatozyten/Zellen.
7. Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder Medizinprodukt oder Teilnahme innerhalb der letzten 12 Monate.
8. Der Patient hat eine Kontraindikation für eine Immunsuppression.
9. Aktive Infektion (bakteriell oder viral).
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Patienten mit anderen schwerwiegenden Grunderkrankungen, einschließlich Malignität und schwerer (≥ Grad 3) Funktionsstörung der Organe (Leber, Niere, Atemwege) gemäß CTCAE v5.0. Bei neurologischen Symptomen, die als Folge einer früheren hyperammonämischen Dekompensation angesehen werden und die als stabil gelten (d. h. sich nicht weiterentwickeln), wird eine Note 3 akzeptiert. Grad 4 und 5 schließen eine Aufnahme aus.
12. Patienten mit anderen signifikanten Erkrankungen oder Behinderungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die optimale Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten.