Att stoppa ornitin-transkarbamylasbrist med rekombinant AAV hos barn (HORACE)

Inklusionskriterier:

1. Patient (man eller kvinna) ≤16 år vid tidpunkten för skriftligt informerat samtycke. För dosökningsfasen måste patienterna vara 6-16 år, för dosexpansionsfasen måste patienterna vara 0-16 år (vid tidpunkten för skriftligt informerat samtycke).
2. OTC-brist bekräftad via enzymatisk eller molekylär analys. Detta kan inkludera identifiering av patogena mutationer eller lever OTC-aktivitet dvs
3. Patienten har en allvarlig sjukdom som definieras av minskat proteintillskott och har ordinerats minst ett ammoniakrensande läkemedel.
4. Patient (om kapabel att skriva under) och föräldrar eller juridiskt ombud har undertecknat ett skriftligt informerat samtycke.
5. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest i serum eller urin vid screening- och dag 0-infusionsbesöken och använda en adekvat preventivmetod från screeningbesöket till 4 veckor efter det första negativa plasmaprovets övervakningsvektorgenomkopior eller vecka 52 besök, vad som än kommer först.
6. Sexuellt aktiva pojkar måste använda en adekvat preventivmetod (abstinens eller användning av kondom med spermiedödande medel) från minst 14 dagar före infusionen och fram till 4 veckor efter det första negativa plasmaprovets övervakningsvektorgenomkopior eller besöket vecka 52, vad som än kommer först .
7. Patientens ammoniaknivå vid baslinjebesöket (pre-genterapiinfusion) är
8. Patienten har fått en stabil dos av ammoniakrenare och stabilt proteintillskott under de senaste 4 veckorna vid baslinjebesöket.
9. Patienten är villig att förbinda sig till ytterligare 4 års långsiktig säkerhetsuppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Titrar på de neutraliserande antikropparna mot AAV-LK03 >1:5 serumspädning.
2. Signifikant leverinflammation som framgår av följande laboratorieavvikelser: alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas eller bilirubin >2 x övre normalgräns (ULN), alkaliskt fosfatas >3 x ULN.
3. Bevis på svår oförklarlig leversjukdom inklusive men inte begränsat till levermalignitet, levercirros eller akut leversvikt.
4. Bevis på aktivt hepatit B- eller C-virus (HBV respektive HCV) dokumenterat av hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller HCV RNA-positivitet.
5. Positiv PCR för humant immunbristvirus (HIV).
6. Levertransplantation inklusive infusion av hepatocyter/celler.
7. Aktuellt deltagande i annan klinisk prövning av ett prövningsläkemedel eller medicinteknisk produkt, eller deltagande inom de senaste 12 månaderna.
8. Patienten har kontraindikationer mot immunsuppression.
9. Aktiv infektion (bakteriell eller viral).
10. Gravida eller ammande kvinnor.
11. Patienter med andra allvarliga underliggande medicinska tillstånd inklusive malignitet och allvarlig (≥ grad 3) funktionell organnedsättning (lever, njure, andningsvägar) enligt CTCAE v5.0. För neurologiska symtom som anses vara följdsjukdomar av tidigare hyperammonemisk dekompensation och som anses vara stabila (dvs. inte utvecklas), kommer betyget 3 att accepteras. Betyg 4 och 5 utesluter inkludering.
12. Patienter med något annat betydande tillstånd eller funktionshinder som, enligt utredarens uppfattning, kan störa patientens optimala deltagande i studien.