Arresto del deficit di ornitina transcarbamilasi con AAV ricombinante in ChildrEn (HORACE)

Criterio di inclusione:

1. Paziente (maschio o femmina) di età ≤16 anni al momento del consenso informato scritto. Per la fase di aumento della dose i pazienti devono avere un'età compresa tra 6 e 16 anni, per la fase di espansione della dose i pazienti devono avere un'età compresa tra 0 e 16 anni (al momento del consenso informato scritto).
2. Carenza di OTC confermata tramite analisi enzimatica o molecolare. Ciò può includere l'identificazione di mutazioni patogene o dell'attività OTC del fegato
3. Il paziente ha una malattia grave definita da un ridotto apporto proteico e gli è stato prescritto almeno un farmaco scavenger di ammoniaca.
4. Il paziente (se in grado di firmare) e i genitori o il rappresentante legale hanno firmato un modulo di consenso informato scritto.
5. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo nel siero o nelle urine alle visite di screening e di infusione del giorno 0 e utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dalla visita di screening fino a 4 settimane dopo il primo campione di plasma negativo che monitora le copie del genoma del vettore o la settimana 52 visita, qualunque cosa venga prima.
6. I ragazzi sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (astinenza o uso del preservativo con spermicida) da almeno 14 giorni prima dell'infusione e fino a 4 settimane dopo il primo campione di plasma negativo che monitora le copie del genoma del vettore o la visita alla settimana 52, qualunque cosa accada prima .
7. Il livello di ammoniaca del paziente alla visita basale (pre-infusione della terapia genica) è
8. Il paziente ha assunto una dose stabile di scavenger di ammoniaca e un'indennità proteica stabile per le ultime 4 settimane alla visita di riferimento.
9. Il paziente è disposto a impegnarsi per ulteriori 4 anni di follow-up sulla sicurezza a lungo termine.

Criteri di esclusione:

1. Titoli degli anticorpi neutralizzanti contro AAV-LK03 >1:5 diluizione del siero.
2. Infiammazione epatica significativa come evidenziato dalle seguenti anomalie di laboratorio: alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi o bilirubina >2 x limite superiore della norma (ULN), fosfatasi alcalina >3 x ULN.
3. - Evidenza di grave malattia epatica inspiegabile, inclusi ma non limitati a neoplasie epatiche, cirrosi epatica o insufficienza epatica acuta.
4. Evidenza di virus attivo dell'epatite B o C (rispettivamente HBV e HCV) documentata dall'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dalla positività dell'RNA dell'HCV.
5. PCR positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
6. Trapianto di fegato inclusa infusione di epatociti/cellule.
7. Partecipazione attuale a un'altra sperimentazione clinica di un medicinale sperimentale o dispositivo medico o partecipazione nei 12 mesi precedenti.
8. Il paziente ha una controindicazione all'immunosoppressione.
9. Infezione attiva (batterica o virale).
10. Donne incinte o che allattano.
11. Pazienti con altre gravi condizioni mediche di base tra cui malignità e grave (≥ grado 3) compromissione funzionale degli organi (fegato, rene, respiratorio) secondo CTCAE v5.0. Per i sintomi neurologici considerati come sequele di un precedente scompenso iperammoniemico e che sono considerati stabili (es. non in evoluzione), un grado 3 sarà accettabile. Grado 4 e 5 precluderanno l'inclusione.
12. - Pazienti con qualsiasi altra condizione o disabilità significativa che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la partecipazione ottimale del paziente allo studio.