Ornithine-transcarbamylase-deficiëntie stoppen met recombinant AAV bij kinderen (HORACE)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt (man of vrouw) ≤16 jaar oud op het moment van schriftelijke geïnformeerde toestemming. Voor de dosisescalatiefase moeten patiënten 6-16 jaar oud zijn, voor de dosisexpansiefase moeten patiënten 0-16 jaar oud zijn (op het moment van schriftelijke geïnformeerde toestemming).
2. OTC-deficiëntie bevestigd via enzymatische of moleculaire analyse. Dit kan de identificatie van pathogene mutaties of OTC-activiteit van de lever omvatten
3. Patiënt heeft een ernstige ziekte die wordt gedefinieerd door een verminderde hoeveelheid eiwit en heeft ten minste één ammoniakverwijderingsmiddel voorgeschreven.
4. Patiënt (indien in staat om te tekenen) en ouders of wettelijke vertegenwoordiger hebben een schriftelijke toestemmingsverklaring ondertekend.
5. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben bij de screening en infusiebezoeken op dag 0, en een adequate anticonceptiemethode gebruiken vanaf het screeningsbezoek tot 4 weken na de eerste negatieve controle van het plasmamonster, kopieën van het vectorgenoom of de week 52 bezoek, wat eerst komt.
6. Seksueel actieve jongens moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken (onthouding of gebruik van condoom met zaaddodend middel) vanaf ten minste 14 dagen voorafgaand aan de infusie en tot 4 weken na de eerste negatieve plasmamonstercontrolekopieën van vectorgenomen of het bezoek in week 52, wat het eerst komt .
7. Het ammoniakgehalte van de patiënt bij het basisbezoek (pre-gentherapie-infuus) is
8. Patiënt heeft de afgelopen 4 weken bij het basisbezoek een stabiele dosis ammoniakverwijderaar en een stabiele eiwittoelage gekregen.
9. Patiënt is bereid zich in te zetten voor nog eens 4 jaar veiligheidsfollow-up op lange termijn.

Uitsluitingscriteria:

1. Titers van de neutraliserende antilichamen tegen AAV-LK03 >1:5 serumverdunning.
2. Significante leverontsteking zoals blijkt uit de volgende laboratoriumafwijkingen: alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase of bilirubine >2 x bovengrens van normaal (ULN), alkalische fosfatase >3 x ULN.
3. Bewijs van ernstige onverklaarde leverziekte, inclusief maar niet beperkt tot levermaligniteit, levercirrose of acuut leverfalen.
4. Bewijs van actief hepatitis B- of C-virus (respectievelijk HBV en HCV) gedocumenteerd door hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of HCV-RNA-positiviteit.
5. Positieve PCR voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
6. Levertransplantatie inclusief infusie van hepatocyten/cellen.
7. Huidige deelname aan een andere klinische proef van een geneesmiddel of medisch hulpmiddel voor onderzoek, of deelname in de afgelopen 12 maanden.
8. Patiënt heeft een contra-indicatie voor immunosuppressie.
9. Actieve infectie (bacterieel of viraal).
10. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
11. Patiënten met andere ernstige onderliggende medische aandoeningen, waaronder maligniteit en ernstige (≥ graad 3) functiestoornis van de organen (lever, nier, luchtwegen) volgens CTCAE v5.0. Voor neurologische symptomen die worden beschouwd als een gevolg van eerdere hyperammoniëmische decompensatie en die als stabiel worden beschouwd (d.w.z. niet evolueert), is een graad 3 acceptabel. Graad 4 en 5 sluiten opname uit.
12. Patiënten met een andere significante aandoening of handicap die, naar de mening van de onderzoeker, de optimale deelname van de patiënt aan het onderzoek kan verstoren.