Standsning af ornithin-transcarbamylase-mangel med rekombinant AAV hos børn (HORACE)

Inklusionskriterier:

1. Patient (mand eller kvinde) i alderen ≤16 år på tidspunktet for skriftligt informeret samtykke. Til dosisoptrapningsfasen skal patienter være i alderen 6-16 år, for dosisudvidelsesfasen skal patienter være 0-16 år (på tidspunktet for skriftligt informeret samtykke).
2. OTC-mangel bekræftet via enzymatisk eller molekylær analyse. Dette kan omfatte identifikation af patogene mutationer eller lever OTC-aktivitet, dvs
3. Patienten har en alvorlig sygdom, der er defineret ved reduceret proteinmængde og har ordineret mindst ét ​​ammoniakrensende lægemiddel.
4. Patient (hvis i stand til at underskrive) og forældre eller juridisk repræsentant har underskrevet en skriftlig informeret samtykkeerklæring.
5. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest i serum eller urin ved screeningen og dag 0 infusionsbesøg og anvende en passende præventionsmetode fra screeningsbesøget indtil 4 uger efter den første negative plasmaprøvemonitorerings vektorgenomkopier eller uge 52 besøg, hvad der kommer først.
6. Seksuelt aktive drenge skal bruge en passende præventionsmetode (abstinens eller brug af kondom med sæddræbende middel) fra mindst 14 dage før infusionen og indtil 4 uger efter den første negative plasmaprøvemonitorering af vektorgenomkopier eller besøget i uge 52, hvad end der kommer først .
7. Patientens ammoniakniveau ved baseline besøg (præ-genterapi infusion) er
8. Patienten har været på en stabil dosis af ammoniakfjerner og stabilt proteintilskud i de sidste 4 uger ved baseline-besøget.
9. Patienten er villig til at forpligte sig til yderligere 4 års langvarig sikkerhedsopfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Titre af de neutraliserende antistoffer mod AAV-LK03 >1:5 serumfortynding.
2. Signifikant leverbetændelse som påvist af følgende laboratorieabnormiteter: alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase eller bilirubin >2 x øvre normalgrænse (ULN), alkalisk fosfatase >3 x ULN.
3. Bevis på alvorlig uforklarlig leversygdom, herunder men ikke begrænset til levermalignitet, levercirrhose eller akut leversvigt.
4. Bevis på aktivt hepatitis B- eller C-virus (henholdsvis HBV og HCV) dokumenteret ved hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller HCV RNA-positivitet.
5. Positiv PCR for human immundefektvirus (HIV).
6. Levertransplantation inklusive infusion af hepatocytter/celler.
7. Aktuel deltagelse i et andet klinisk forsøg med et forsøgslægemiddel eller medicinsk udstyr, eller deltagelse inden for de foregående 12 måneder.
8. Patienten har kontraindikation for immunsuppression.
9. Aktiv infektion (bakteriel eller viral).
10. Gravide eller ammende kvinder.
11. Patienter med andre alvorlige underliggende medicinske tilstande, herunder malignitet og alvorlig (≥ grad 3) funktionel organsvækkelse (lever, nyre, åndedræt) i henhold til CTCAE v5.0. For neurologiske symptomer, der betragtes som følgetilstande af tidligere hyperammonæmisk dekompensation, og som anses for at være stabile (dvs. ikke udvikler sig), vil en karakter 3 være acceptabel. Karakter 4 og 5 vil udelukke inklusion.
12. Patienter med enhver anden væsentlig tilstand eller funktionsnedsættelse, som efter investigators mening kan forstyrre patientens optimale deltagelse i undersøgelsen.