Stoppe Ornithine Transcarbamylase-mangel med rekombinant AAV hos barn (HORACE)

Inklusjonskriterier:

1. Pasient (mann eller kvinne) ≤16 år på tidspunktet for skriftlig informert samtykke. For doseeskaleringsfasen må pasientene være i alderen 6-16 år, for doseutvidelsesfasen må pasientene være i alderen 0-16 år (på tidspunktet for skriftlig informert samtykke).
2. OTC-mangel bekreftet via enzymatisk eller molekylær analyse. Dette kan inkludere identifikasjon av patogene mutasjoner eller lever OTC-aktivitet, dvs
3. Pasienten har alvorlig sykdom definert av redusert proteininntak og foreskrevet minst ett ammoniakkrensende legemiddel.
4. Pasient (hvis i stand til å signere) og foreldre eller juridisk representant har signert et skriftlig informert samtykkeskjema.
5. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest i serum eller urin ved screening og dag 0 infusjonsbesøk, og bruke en adekvat prevensjonsmetode fra screeningbesøket til 4 uker etter første negative plasmaprøveovervåking vektorgenomkopier eller uke 52 besøk, det som kommer først.
6. Seksuelt aktive gutter må bruke en adekvat prevensjonsmetode (avholdenhet eller bruk av kondom med sæddrepende middel) fra minst 14 dager før infusjonen og til 4 uker etter den første negative kopien av plasmaprøveovervåkingsvektorgenomer eller besøket uke 52, hva som kommer først .
7. Pasientens ammoniakknivå ved baseline-besøk (pre-genterapiinfusjon) er
8. Pasienten har vært på en stabil dose av ammoniakkfjerner og stabil proteininntak de siste 4 ukene ved baseline-besøket.
9. Pasienten er villig til å forplikte seg til ytterligere 4 års langsiktig sikkerhetsoppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Titre av nøytraliserende antistoffer mot AAV-LK03 >1:5 serumfortynning.
2. Signifikant leverbetennelse som påvist av følgende laboratorieavvik: alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase eller bilirubin >2 x øvre normalgrense (ULN), alkalisk fosfatase >3 x ULN.
3. Bevis på alvorlig uforklarlig leversykdom inkludert, men ikke begrenset til, levermalignitet, levercirrhose eller akutt leversvikt.
4. Bevis på aktivt hepatitt B- eller C-virus (henholdsvis HBV og HCV) dokumentert ved hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller HCV RNA-positivitet.
5. Positiv PCR for humant immunsviktvirus (HIV).
6. Levertransplantasjon inkludert hepatocytter/celleinfusjon.
7. Pågående deltakelse i en annen klinisk utprøving av et undersøkelseslegemiddel eller medisinsk utstyr, eller deltakelse i løpet av de siste 12 månedene.
8. Pasienten har kontraindikasjon mot immunsuppresjon.
9. Aktiv infeksjon (bakteriell eller viral).
10. Gravide eller ammende kvinner.
11. Pasienter med andre alvorlige underliggende medisinske tilstander inkludert malignitet og alvorlig (≥ grad 3) funksjonell organsvikt (lever, nyre, luftveier) i henhold til CTCAE v5.0. For nevrologiske symptomer som anses som følge av tidligere hyperammonemisk dekompensasjon og som anses som stabile (dvs. ikke utvikler seg), vil en karakter 3 være akseptabel. Karakter 4 og 5 vil utelukke inkludering.
12. Pasienter med enhver annen betydelig tilstand eller funksjonshemming som etter etterforskerens mening kan forstyrre pasientens optimale deltakelse i studien.