Прекращение дефицита орнитинтранскарбамилазы с помощью рекомбинантного AAV у детей (HORACE)

Критерии включения:

1. Пациент (мужчина или женщина) в возрасте ≤16 лет на момент письменного информированного согласия. Для фазы повышения дозы пациенты должны быть в возрасте от 6 до 16 лет, для фазы увеличения дозы пациенты должны быть в возрасте от 0 до 16 лет (на момент письменного информированного согласия).
2. Дефицит безрецептурных препаратов подтверждается ферментативным или молекулярным анализом. Это может включать идентификацию патогенных мутаций или активность безрецептурных препаратов в печени, которая
3. У пациента тяжелое заболевание, определяемое снижением нормы белка, и ему назначен как минимум один препарат для удаления аммиака.
4. Пациент (если способен подписать) и родители или законный представитель подписали письменную форму информированного согласия.
5. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче во время скрининга и инфузионных посещений в День 0, и использовать адекватный метод контрацепции с момента скринингового визита до 4 недель после первого отрицательного образца плазмы для мониторинга копий генома вектора или до 52 недели. посетить, что бы ни случилось в первую очередь.
6. Сексуально активные мальчики должны использовать адекватный метод контрацепции (воздержание или использование презерватива со спермицидом) по крайней мере за 14 дней до инфузии и до 4 недель после первого отрицательного образца плазмы при мониторинге копий генома вектора или визита на 52-й неделе, в зависимости от того, что наступит раньше. .
7. Уровень аммиака у пациента при исходном посещении (инфузия перед генной терапией) составляет
8. Пациент принимал стабильную дозу поглотителя аммиака и стабильную норму белка в течение последних 4 недель на исходном визите.
9. Пациент готов взять на себя дополнительные 4 года долгосрочного наблюдения за безопасностью.

Критерий исключения:

1. Титры нейтрализующих антител против AAV-LK03 >1:5 в сыворотке.
2. Значительное воспаление печени, о чем свидетельствуют следующие лабораторные отклонения: аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза или билирубин в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), щелочная фосфатаза в 3 раза выше ВГН.
3. Доказательства тяжелого необъяснимого заболевания печени, включая, помимо прочего, злокачественное новообразование печени, цирроз печени или острую печеночную недостаточность.
4. Признаки активного вируса гепатита В или С (HBV и HCV соответственно), подтвержденные положительным результатом на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или РНК HCV.
5. Положительный ПЦР на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
6. Трансплантация печени, включая инфузию гепатоцитов/клеток.
7. Текущее участие в другом клиническом исследовании исследуемого лекарственного средства или медицинского изделия или участие в течение предыдущих 12 месяцев.
8. У пациента есть противопоказания к иммуносупрессивной терапии.
9. Активная инфекция (бактериальная или вирусная).
10. Беременные или кормящие женщины.
11. Пациенты с другими серьезными сопутствующими заболеваниями, включая злокачественные новообразования и тяжелые (≥ 3 степени) функциональные нарушения органов (печени, почек, органов дыхания) в соответствии с CTCAE v5.0. Для неврологических симптомов, рассматриваемых как последствия предшествующей декомпенсации гипераммониемии и считающихся стабильными (т. не развивается), будет принята оценка 3. 4 и 5 класс исключают включение.
12. Пациенты с любым другим серьезным заболеванием или инвалидностью, которые, по мнению исследователя, могут помешать оптимальному участию пациента в исследовании.