Zatrzymanie niedoboru transkarbamylazy ornityny za pomocą rekombinowanego AAV u dzieci (HORACE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent (mężczyzna lub kobieta) w wieku ≤16 lat w momencie wyrażenia pisemnej świadomej zgody. W fazie zwiększania dawki pacjenci muszą być w wieku 6-16 lat, w fazie zwiększania dawki pacjenci muszą być w wieku 0-16 lat (w momencie wyrażenia pisemnej świadomej zgody).
2. Niedobór OTC potwierdzony analizą enzymatyczną lub molekularną. Może to obejmować identyfikację mutacji patogennych lub aktywności OTC wątroby
3. Pacjent ma ciężką chorobę zdefiniowaną jako zmniejszony dodatek białka i przepisał mu co najmniej jeden lek zmiatający amoniak.
4. Pacjent (jeśli jest w stanie podpisać) i rodzice lub przedstawiciel prawny podpisali pisemny formularz świadomej zgody.
5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas wizyty przesiewowej i wizyty z infuzją w dniu 0 oraz stosować odpowiednią metodę antykoncepcji od wizyty przesiewowej do 4 tygodni po uzyskaniu pierwszego ujemnego wyniku kopii genomu wektora monitorowania próbki osocza lub do 52. odwiedzić, cokolwiek będzie pierwsze.
6. Aktywni seksualnie chłopcy muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji (wstrzemięźliwość lub prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym) przez co najmniej 14 dni przed infuzją i do 4 tygodni po uzyskaniu pierwszej ujemnej kopii genomu wektora monitorowania próbki osocza lub wizyty w 52. tygodniu, cokolwiek nastąpi wcześniej .
7. Poziom amoniaku u pacjenta podczas wizyty wyjściowej (wlew przed terapią genową) wynosi
8. Pacjent otrzymywał stałą dawkę środka pochłaniającego amoniak i stabilną podaż białka przez ostatnie 4 tygodnie podczas wizyty początkowej.
9. Pacjent jest skłonny zobowiązać się do dodatkowych 4 lat długoterminowej obserwacji bezpieczeństwa.

Kryteria wyłączenia:

1. Miana przeciwciał neutralizujących przeciwko AAV-LK03 w rozcieńczeniu >1:5 surowicy.
2. Istotne zapalenie wątroby potwierdzone następującymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych: aminotransferaza alaninowa lub aminotransferaza asparaginianowa lub bilirubina >2 x górna granica normy (GGN), aktywność fosfatazy alkalicznej >3 x GGN.
3. Dowody na ciężką niewyjaśnioną chorobę wątroby, w tym między innymi nowotwór złośliwy wątroby, marskość wątroby lub ostrą niewydolność wątroby.
4. Dowody na obecność aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B lub C (odpowiednio HBV i HCV) udokumentowane obecnością antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatniego wyniku HCV RNA.
5. Pozytywny wynik PCR na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
6. Przeszczep wątroby, w tym infuzja hepatocytów/komórek.
7. Aktualny udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu leczniczego lub wyrobu medycznego albo udział w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
8. Pacjent ma przeciwwskazania do immunosupresji.
9. Aktywna infekcja (bakteryjna lub wirusowa).
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
11. Pacjenci z innymi poważnymi chorobami współistniejącymi, w tym nowotworami złośliwymi i ciężkimi (≥ 3. stopnia) czynnościowymi zaburzeniami czynności narządów (wątroba, nerki, układ oddechowy) zgodnie z CTCAE v5.0. W przypadku objawów neurologicznych uważanych za następstwa wcześniejszej dekompensacji hiperamonemii i uważanych za stabilne (tj. nie ewoluuje), ocena 3 będzie akceptowalna. Stopień 4 i 5 wyklucza włączenie.
12. Pacjenci z jakimkolwiek innym istotnym schorzeniem lub niepełnosprawnością, które zdaniem badacza mogą zakłócać optymalny udział pacjenta w badaniu.