Lurbinectedin + doxorubicin u leiomyosarkomu

Kritéria pro zařazení:

• Pro zařazení do fáze 1b: Účastníci musí mít histologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický sarkom měkkých tkání a žádné dostupné možnosti kurativní multimodální léčby.
• Pro zařazení do fáze 2: Účastníci musí mít histologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický leiomyosarkom (LMS) a žádné dostupné možnosti kurativní multimodální léčby.
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle kritérií RECIST 1.1
• Věk ≥ 18 let. Vzhledem k tomu, že v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití lurbinecektinu v kombinaci s doxorubicinem u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %,).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (podpora transfuze povolena)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mcL
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN, NEBO ≤ 5 × institucionální ULN, pokud je zvýšení důsledkem metastáz
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institucionální ULN, NEBO Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad 1,5 × institucionální norma (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice)
  • Kreatinfosfokináza (CPK) < 2,5 × institucionální ULN na dvou různých stanoveních provedených jeden týden (± 1 den) od sebe
• U účastníků se známou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Účastníci se známou anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci se známou infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % na screeningovém echokardiogramu (ECHO) nebo multigované akvizici (MUGA).
• Účinky lurbinectedinu nebo doxorubicinu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že protinádorová léčiva jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži a ženy léčení nebo zahrnutí do tohoto protokolu musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání studijní látky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Účastníci musí mít k dispozici archivní tkáň pro analýzu ve formě bloku zalitého do parafínu (FFPE) nebo nebarvených sklíček. Účastníci bez dostupného archivního materiálu mohou být zapsáni se souhlasem sponzora-řešitele. Poznámka: Potvrzení dostupnosti archivní tkáně je jediným požadavkem pro způsobilost, archivní tkáň nemusí obdržet studijní tým nebo pracoviště před zařazením.
• Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jak bylo hodnoceno ošetřujícím zkoušejícím, mohou být zahrnuti se souhlasem sponzora-zkoušejícího.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří dříve dostávali antracyklin nebo trabektedin (Yondelis, ET-743), včetně předchozí expozice doxorubicinu nebo lipozomálnímu doxorubicinu.
• Účastníci, kteří podstoupili více než 2 předchozí linie cytotoxické chemoterapie pro studii fáze 1b a ne více než 1 předchozí řadu cytotoxické chemoterapie pro studii fáze 2. Počet předchozích linií necytotoxické chemoterapie (např. pazopanib, imunoterapie) není omezen.
• Předchozí expozice lubbinectedinu (PM01183).
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí radiační léčbu > 45 Gy na pánev.
• Účastníci, kteří podstoupili nebo podstoupili předchozí chemoterapii během 14 dnů od cyklu 1 den 1, terapeutickou radiační terapii během 21 dnů od cyklu 1 den 1 nebo velkou operaci během 21 dnů od cyklu 1 den 1.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí paliativní radiační terapii do 7 dnů od cyklu 1 den 1.
• Účastníci, kteří dostali předchozí terapii založenou na protilátkách (např. nivolumab) během 4 týdnů nebo 3 poločasů (podle toho, co je kratší) cyklu 1 den 1.
• Účastníci, kteří v průběhu 2 týdnů nebo 3 poločasů (podle toho, co je kratší) cyklu 1 den 1, dostali předchozí perorální terapii s malými molekulami nebo inhibitorem tyrozinkinázy (TKI).
• Účastníci, kteří se nezotabili na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav z nežádoucích příhod připisovaných jakékoli předchozí protinádorové léčbě, s výjimkou alopecie, kontrolované endokrinní toxicity (např. hypotyreóza) a kožní toxicity, která bude povolena na 2. stupni.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci se známým postižením onemocnění CNS, s výjimkou pacientů s mozkovými metastázami, kteří byli dříve léčeni a zůstali stabilní na MRI ≥ 28 dní před cyklem 1 den 1 bez použití steroidů nebo antiepileptik.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako lurbinecedin nebo doxorubicin.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A, CYP2D6 nebo P-gp, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu musí být účastník poučen o riziku interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, chronické trvalé drény nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Intersticiální pneumonitida nebo plicní fibróza v anamnéze.
• Známá kardiomyopatie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože lurbinecedin a doxorubicin jsou protirakovinná činidla s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky lurbinectedinem nebo doxorubicinem, musí být kojení přerušeno, pokud je matka léčena lurbinectinem nebo doxorubicinem. Negativní těhotenský test je vyžadován u žen ve fertilním věku před první dávkou studovaného léku.
• Imunokompromitovaní pacienti, včetně pacientů, o kterých je známo, že jsou séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) kvůli zvýšenému riziku letálních infekcí při léčbě dřeň-supresivní léčbou. Testování na HIV není součástí screeningu.