Lurbinectedina + Doxorrubicina em Leiomiossarcoma

Critério de inclusão:

• Para inscrição na Fase 1b: Os participantes devem ter sarcoma de partes moles avançado ou metastático confirmado histologicamente e nenhuma opção de tratamento curativo multimodal disponível.
• Para inscrição na Fase 2: Os participantes devem ter leiomiossarcoma avançado ou metastático (LMS) confirmado histologicamente e nenhuma opção de tratamento curativo multimodal disponível.
• Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1
• Idade ≥ 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de lurbinectedina em combinação com doxorrubicina em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%,).

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl (suporte transfusional permitido)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional, OU ≤ 5 × LSN institucional se a elevação for resultado de metástases
  • Creatinina ≤ 1,5 × LSN institucional, OU Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima de 1,5 × o normal institucional (calculado pela equação de Cockcroft-Gault)
  • Creatina Fosfoquinase (CPK) < 2,5 × ULN institucional em duas determinações diferentes realizadas com uma semana (± 1 dia) de intervalo
• Para participantes com infecção crônica conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Os participantes com histórico conhecido de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para os participantes com infecção conhecida por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% no ecocardiograma de triagem (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA).
• Os efeitos da lurbinectedina ou doxorrubicina no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes anticancerígenos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo participação. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Homens e mulheres tratados ou inscritos neste protocolo devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração do agente do estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os participantes devem ter tecido de arquivo disponível para análise na forma de um bloco fixado em formalina embebido em parafina (FFPE) ou lâminas não coradas. Os participantes sem tecido de arquivo disponível podem ser inscritos com a aprovação do Patrocinador-Investigador. Observação: a confirmação da disponibilidade do tecido de arquivo é o único requisito para elegibilidade, o tecido de arquivo não precisa ser recebido pela equipe de estudo ou local antes da inscrição.
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental conforme avaliado pelo investigador responsável pelo tratamento podem ser incluídos com a aprovação do Patrocinador-Investigador.

Critério de exclusão:

• Participantes que receberam anteriormente antraciclina ou trabectedina (Yondelis, ET-743), incluindo exposição prévia a doxorrubicina ou doxorrubicina lipossomal.
• Participantes que receberam mais de 2 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica para o estudo de fase 1b e não mais de 1 linha anterior de quimioterapia citotóxica para o estudo de fase 2. Não há limite para o número de linhas anteriores de quimioterapia não citotóxica (por exemplo, pazopanib, imunoterapia).
• Exposição prévia à lurbinectedina (PM01183).
• Participantes que receberam tratamento de radiação anterior de > 45 Gy na pelve.
• Participantes que receberam ou foram submetidos a quimioterapia anterior dentro de 14 dias do ciclo 1 dia 1, radioterapia terapêutica dentro de 21 dias do ciclo 1 dia 1 ou cirurgia de grande porte dentro de 21 dias do ciclo 1 dia 1.
• Participantes que receberam radioterapia paliativa prévia dentro de 7 dias do ciclo 1 dia 1.
• Participantes que receberam terapia anterior baseada em anticorpos (por exemplo, nivolumab) dentro de 4 semanas ou 3 meias-vidas (o que for mais curto) do ciclo 1 dia 1.
• Participantes que receberam terapia oral anterior com moléculas pequenas ou inibidores de tirosina quinase (TKI) dentro de 2 semanas ou 3 meias-vidas (o que for mais curto) do ciclo 1 dia 1.
• Participantes que não se recuperaram para ≤ Grau 1 ou linha de base de eventos adversos atribuídos a qualquer terapia anti-câncer anterior, com exceção de alopecia, toxicidade endócrina controlada (por exemplo, hipotireoidismo) e toxicidade cutânea que serão permitidas no Grau 2.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes com envolvimento conhecido de doença do SNC, com exceção de pacientes com metástases cerebrais que foram previamente tratados e permaneceram estáveis ​​na ressonância magnética ≥ 28 dias antes do ciclo 1 dia 1 sem uso de esteróides ou medicamentos antiepilépticos.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à lurbinectedina ou doxorrubicina.
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores fortes ou moderados de CYP3A, CYP2D6 ou P-gp não são elegíveis. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante deve ser aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a: infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, drenos internos crônicos ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• História de pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar.
• Cardiomiopatia conhecida.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a lurbinectedina e a doxorrubicina são agentes anticancerígenos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com lurbinectedina ou doxorrubicina, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com lurbinectedina ou doxorrubicina. Um teste de gravidez negativo é necessário para mulheres com potencial para engravidar antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Pacientes imunocomprometidos, incluindo pacientes sabidamente soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), devido ao risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. O teste de HIV não é necessário como parte da triagem.