Lurbinectedina + Doxorrubicina En Leiomiosarcoma

Criterios de inclusión:

• Para la inscripción en la Fase 1b: los participantes deben tener sarcoma de tejido blando avanzado o metastásico confirmado histológicamente y no tener opciones de tratamiento multimodal curativo disponibles.
• Para la inscripción en la Fase 2: los participantes deben tener leiomiosarcoma (LMS) avanzado o metastásico confirmado histológicamente y no tener opciones de tratamiento multimodal curativo disponibles.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de lurbinectedina en combinación con doxorrubicina en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl (apoyo transfusional permitido)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN)
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional, O ≤ 5 × LSN institucional si la elevación es el resultado de metástasis
  • Creatinina ≤ 1,5 × ULN institucional, O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina superiores a 1,5 × normal institucional (calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault)
  • Creatina fosfoquinasa (CPK) < 2,5 × ULN institucional en dos determinaciones diferentes realizadas con una semana (± 1 día) de diferencia
• Para los participantes con infección crónica conocida por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los participantes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por VHC conocida que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50 % en el ecocardiograma de detección (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA).
• Se desconocen los efectos de lurbinectedina o doxorrubicina en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes anticancerígenos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. participación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres y las mujeres tratados o inscritos en este protocolo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración del agente del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los participantes deben tener tejido de archivo disponible para el análisis en forma de bloque embebido en parafina fijado con formalina (FFPE) o portaobjetos sin teñir. Los participantes sin tejido de archivo disponible pueden inscribirse con la aprobación del patrocinador-investigador. Nota: la confirmación de la disponibilidad de tejido de archivo es el único requisito para la elegibilidad, no es necesario que el equipo de estudio o el centro reciba tejido de archivo antes de la inscripción.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación según lo evaluado por el investigador tratante pueden incluirse con la aprobación del patrocinador-investigador.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido antes antraciclina o trabectedina (Yondelis, ET-743), incluida la exposición previa a doxorrubicina o doxorrubicina liposomal.
• Participantes que hayan recibido más de 2 líneas previas de quimioterapia citotóxica para el estudio de fase 1b y no más de 1 línea previa de quimioterapia citotóxica para el estudio de fase 2. No hay límite en el número de líneas previas de quimioterapia no citotóxica (p. ej., pazopanib, inmunoterapia).
• Exposición previa a lurbinectedina (PM01183).
• Participantes que hayan recibido tratamiento de radiación previo de > 45 Gy en la pelvis.
• Participantes que hayan recibido o se hayan sometido a quimioterapia previa dentro de los 14 días del día 1 del ciclo 1, radioterapia terapéutica dentro de los 21 días del día 1 del ciclo 1 o cirugía mayor dentro de los 21 días del día 1 del ciclo 1.
• Participantes que hayan recibido radioterapia paliativa previa dentro de los 7 días del día 1 del ciclo 1.
• Participantes que hayan recibido terapia previa basada en anticuerpos (p. ej., nivolumab) dentro de las 4 semanas o 3 semividas (lo que sea más corto) del día 1 del ciclo 1.
• Participantes que hayan recibido una terapia oral previa con moléculas pequeñas o inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) dentro de las 2 semanas o 3 semividas (lo que sea más corto) del día 1 del ciclo 1.
• Participantes que no se hayan recuperado a ≤ Grado 1 o al valor inicial de los eventos adversos atribuidos a cualquier terapia anticancerígena previa, con la excepción de alopecia, toxicidad endocrina controlada (p. ej., hipotiroidismo) y toxicidad cutánea, que se permitirán en el Grado 2.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes con afectación conocida de enfermedad del SNC, con la excepción de pacientes con metástasis cerebrales que hayan sido tratados previamente y hayan permanecido estables en IRM ≥ 28 días antes del día 1 del ciclo 1 sin uso de esteroides o medicamentos antiepilépticos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la lurbinectedina o la doxorrubicina.
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A, CYP2D6 o P-gp no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se debe asesorar al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, drenajes permanentes crónicos o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.
• Miocardiopatía conocida.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la lurbinectedina y la doxorrubicina son agentes anticancerígenos con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con lurbinectedina o doxorrubicina, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con lurbinectedina o doxorrubicina. Se requiere una prueba de embarazo negativa para las mujeres en edad fértil antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Pacientes inmunocomprometidos, incluidos los pacientes que se sabe que son seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) debido al mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula. La prueba del VIH no es necesaria como parte de la detección.