Лурбинектин + доксорубицин при лейомиосаркоме

Критерии включения:

• Для включения в фазу 1b: участники должны иметь гистологически подтвержденную распространенную или метастатическую саркому мягких тканей и не иметь доступных вариантов лечебного мультимодального лечения.
• Для включения в фазу 2: участники должны иметь гистологически подтвержденную прогрессирующую или метастатическую лейомиосаркому (LMS) и не иметь доступных вариантов лечебного мультимодального лечения.
• Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании лурбинектина в комбинации с доксорубицином у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2 (по Карновскому ≥ 60%).

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл (разрешена трансфузионная поддержка)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН)
  • АСТ (SGOT) / АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения, ИЛИ ≤ 5 × ВГН учреждения, если повышение является результатом метастазов
  • Креатинин ≤ 1,5 × ВГН учреждения, ИЛИ Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше 1,5 × институциональной нормы (рассчитано по уравнению Кокрофта-Голта)
  • Креатинфосфокиназа (КФК) < 2,5 × ВГН учреждения при двух разных определениях, проведенных с интервалом в одну неделю (± 1 день)
• Для участников с известной хронической инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано.
• Участники с известным анамнезом инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны были пройти лечение и вылечиться. Для участников с известной инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50 % при скрининговой эхокардиограмме (ЭХО) или сканировании с множественными входами (MUGA).
• Влияние лурбинектина или доксорубицина на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что противораковые средства обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. участие. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины и женщины, получающие лечение или включенные в этот протокол, должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения приема исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• У участников должна быть доступная для анализа архивная ткань в виде фиксированного формалином блока, залитого парафином (FFPE), или неокрашенных предметных стекол. Участники без архивной ткани могут быть зачислены с одобрения спонсора-исследователя. Примечание: подтверждение наличия архивной ткани является единственным требованием для приемлемости, архивная ткань не обязательно должна быть получена исследовательской группой или исследовательским центром до включения в исследование.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима по оценке лечащего исследователя, могут быть включены с одобрения спонсора-исследователя.

Критерий исключения:

• Участники, ранее получавшие антрациклин или трабектедин (Yondelis, ET-743), включая предшествующее воздействие доксорубицина или липосомального доксорубицина.
• Участники, получившие более 2 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии для исследования фазы 1b и не более 1 предшествующей линии цитотоксической химиотерапии для исследования фазы 2. Количество предшествующих линий нецитотоксической химиотерапии (например, пазопаниб, иммунотерапия) не ограничено.
• Предшествующее воздействие лурбинектина (PM01183).
• Участники, ранее получавшие лучевую терапию > 45 Гр на область таза.
• Участники, которые получили или прошли предшествующую химиотерапию в течение 14 дней после 1-го дня цикла, терапевтическую лучевую терапию в течение 21 дня после 1-го дня цикла или серьезную операцию в течение 21 дня после 1-го дня цикла.
• Участники, ранее получавшие паллиативную лучевую терапию в течение 7 дней после первого дня цикла.
• Участники, которые ранее получали терапию на основе антител (например, ниволумаб) в течение 4 недель или 3 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) цикла 1 день 1.
• Участники, которые ранее получали пероральную низкомолекулярную терапию или ингибитор тирозинкиназы (TKI) в течение 2 недель или 3 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) 1-го дня 1-го цикла.
• Участники, которые не выздоровели до ≤ степени 1 или исходного уровня от нежелательных явлений, связанных с любой предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции, контролируемой эндокринной токсичности (например, гипотиреоза) и кожной токсичности, которые будут разрешены при степени 2.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники с известным поражением ЦНС, за исключением пациентов с метастазами в головной мозг, которые ранее получали лечение и оставались стабильными на МРТ ≥ 28 дней до цикла 1 день 1 без использования стероидов или противоэпилептических препаратов.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с лурбинектином или доксорубицином.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A, CYP2D6 или P-gp, не допускаются. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия участника необходимо проконсультировать о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, хронические постоянные дренажи или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• История интерстициального пневмонита или легочного фиброза.
• Известная кардиомиопатия.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку лурбинектин и доксорубицин являются противораковыми средствами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери лурбинектином или доксорубицином, грудное вскармливание необходимо прекратить, если мать лечится лурбинектином или доксорубицином. Отрицательный тест на беременность требуется для женщин детородного возраста до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, в том числе пациенты, которые, как известно, серопозитивны в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) из-за повышенного риска летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Тестирование на ВИЧ не требуется как часть скрининга.