Lurbinektedyna + Doksorubicyna W Leiomyosarcoma

Kryteria przyjęcia:

• W przypadku rejestracji do fazy 1b: uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie zaawansowanego lub przerzutowego mięsaka tkanek miękkich i nie mogą być dostępne żadne opcje leczenia multimodalnego.
• Rejestracja do fazy 2: Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie zaawansowanego lub przerzutowego mięśniakomięsaka gładkokomórkowego (LMS) i brak dostępnych możliwości leczenia multimodalnego.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania lurbinektedyny w skojarzeniu z doksorubicyną u uczestników w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%,).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/ml
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl (dozwolone wsparcie transfuzji)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AspAT (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × GGN w placówce LUB ≤ 5 × GGN w placówce, jeśli podwyższenie jest wynikiem przerzutów
  • Kreatynina ≤ 1,5 × ULN w placówce LUB Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej 1,5 × norma instytucjonalna (obliczona za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta)
  • Fosfokinaza kreatynowa (CPK) < 2,5 × ULN w placówce na podstawie dwóch różnych oznaczeń przeprowadzonych w odstępie tygodnia (± 1 dzień)
• W przypadku uczestników ze stwierdzonym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy ze znaną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. Uczestnicy ze stwierdzoną infekcją HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalną miano wirusa HCV.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w przesiewowym echokardiogramie (ECHO) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA).
• Wpływ lurbinekdyny lub doksorubicyny na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że leki przeciwnowotworowe mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania udział. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni i kobiety leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania badanego środka.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą mieć dostępną do analizy archiwalną tkankę w postaci utrwalonego w formalinie bloku zatopionego w parafinie (FFPE) lub niebarwionych szkiełek. Uczestnicy bez dostępnej tkanki archiwalnej mogą zostać zarejestrowani za zgodą Sponsora-Badacza. Uwaga: potwierdzenie dostępności tkanki archiwalnej jest jedynym wymogiem kwalifikacyjnym, tkanka archiwalna nie musi być otrzymana przez zespół badawczy lub ośrodek przed rejestracją.
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu, zgodnie z oceną prowadzącego badacza, mogą zostać włączeni do badania za zgodą sponsora-badacza.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej antracyklinę lub trabektedynę (Yondelis, ET-743), w tym wcześniejszą ekspozycję na doksorubicynę lub doksorubicynę liposomalną.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 2 linie chemioterapii cytotoksycznej w badaniu fazy 1b i nie więcej niż 1 linię chemioterapii cytotoksycznej w badaniu fazy 2. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii chemioterapii niecytotoksycznej (np. pazopanib, immunoterapia).
• Wcześniejsza ekspozycja na lurbinekdynę (PM01183).
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej radioterapię > 45 Gy na miednicę.
• Uczestnicy, którzy otrzymali lub przeszli wcześniej chemioterapię w ciągu 14 dni pierwszego dnia cyklu 1, radioterapię terapeutyczną w ciągu 21 dni pierwszego dnia cyklu 1 lub poważną operację w ciągu 21 dni pierwszego dnia cyklu.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej paliatywną radioterapię w ciągu 7 dni cyklu 1 dzień 1.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię opartą na przeciwciałach (np. niwolumab) w ciągu 4 tygodni lub 3 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) pierwszego dnia cyklu 1.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej doustną terapię drobnocząsteczkową lub inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) w ciągu 2 tygodni lub 3 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) pierwszego dnia cyklu 1.
• Uczestnicy, którzy nie wrócili do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego po zdarzeniach niepożądanych przypisywanych jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, kontrolowanej toksyczności hormonalnej (np. niedoczynności tarczycy) i toksyczności skórnej, które będą dozwolone w stopniu 2.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy ze stwierdzoną chorobą OUN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do mózgu, którzy byli wcześniej leczeni i stan stabilny w badaniu MRI ≥ 28 dni przed cyklem 1 dzień 1 bez stosowania sterydów lub leków przeciwpadaczkowych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do lurbinekdyny lub doksorubicyny.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A, CYP2D6 lub P-gp, nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody uczestnik musi zostać poinformowany o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, przewlekłe dreny lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Historia śródmiąższowego zapalenia płuc lub zwłóknienia płuc.
• Znana kardiomiopatia.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ lurbinektedyna i doksorubicyna są środkami przeciwnowotworowymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki lurbinekdyną lub doksorubicyną, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona lurbinekdyną lub doksorubicyną. U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci z obniżoną odpornością, w tym pacjenci, o których wiadomo, że są seropozytywni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelnych zakażeń podczas leczenia supresyjnego szpiku kostnego. Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany jako część badań przesiewowych.