Lurbinectedine + doxorubicine bij leiomyosarcoom

Inclusiecriteria:

• Voor inschrijving voor fase 1b: deelnemers moeten histologisch bevestigd gevorderd of gemetastaseerd wekedelensarcoom hebben en er zijn geen curatieve multimodale behandelingsopties beschikbaar.
• Voor inschrijving voor fase 2: deelnemers moeten histologisch bevestigd gevorderd of gemetastaseerd leiomyosarcoom (LMS) hebben en er zijn geen curatieve multimodale behandelingsopties beschikbaar.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens de criteria van RECIST 1.1
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van lurbinectedine in combinatie met doxorubicine bij deelnemers <18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dl (transfusieondersteuning toegestaan)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Totaal Bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN, OF ≤ 5 × institutionele ULN als verhoging het gevolg is van metastasen
  • Creatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN, OF Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden hoger dan 1,5 × institutioneel normaal (berekend via de Cockcroft-Gault-vergelijking)
  • Creatinefosfokinase (CPK) < 2,5 × institutionele ULN op twee verschillende bepalingen uitgevoerd met een tussenpoos van een week (± 1 dag)
• Voor deelnemers met een bekende chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een bekende HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% op screening echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA) scan.
• De effecten van lurbinectedine of doxorubicine op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat antikankermiddelen teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek. deelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen en vrouwen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van het studiemiddel.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Deelnemers moeten archiefmateriaal beschikbaar hebben voor analyse in de vorm van een in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) blok of ongekleurde objectglaasjes. Deelnemers zonder archiefmateriaal kunnen worden ingeschreven met goedkeuring van de sponsor-onderzoeker. Opmerking: bevestiging van de beschikbaarheid van gearchiveerd weefsel is de enige vereiste om in aanmerking te komen; gearchiveerd weefsel hoeft niet te zijn ontvangen door het onderzoeksteam of de locatie voorafgaand aan de inschrijving.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de mogelijkheid heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker te verstoren, kunnen worden opgenomen met de goedkeuring van de sponsor-onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die eerder anthracycline of trabectedine (Yondelis, ET-743) hebben gekregen, inclusief eerdere blootstelling aan doxorubicine of liposomaal doxorubicine.
• Deelnemers die meer dan 2 eerdere lijnen cytotoxische chemotherapie hebben gekregen voor de fase 1b-studie en niet meer dan 1 eerdere lijn cytotoxische chemotherapie voor de fase 2-studie. Er is geen limiet aan het aantal eerdere lijnen van niet-cytotoxische chemotherapie (bijv. pazopanib, immunotherapie).
• Eerdere blootstelling aan lurbinectedine (PM01183).
• Deelnemers die eerder een bestraling van > 45 Gy naar het bekken hebben gehad.
• Deelnemers die eerder chemotherapie hebben gekregen of ondergaan binnen 14 dagen na cyclus 1 dag 1, therapeutische radiotherapie binnen 21 dagen na cyclus 1 dag 1 of een grote operatie binnen 21 dagen na cyclus 1 dag 1.
• Deelnemers die eerder palliatieve radiotherapie hebben gekregen binnen 7 dagen na cyclus 1 dag 1.
• Deelnemers die eerder op antilichamen gebaseerde therapie (bijv. nivolumab) hebben gekregen binnen 4 weken of 3 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) van cyclus 1 dag 1.
• Deelnemers die eerder een orale behandeling met een klein molecuul of een tyrosinekinaseremmer (TKI) hebben gekregen binnen 2 weken of 3 halfwaardetijden (welke korter is) van cyclus 1 dag 1.
• Deelnemers die niet zijn hersteld tot ≤ Graad 1 of baseline van bijwerkingen die zijn toegeschreven aan een eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, gecontroleerde endocriene toxiciteit (bijv. Hypothyreoïdie) en huidtoxiciteit die zijn toegestaan ​​bij Graad 2.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met een bekende betrokkenheid van het CZS, met uitzondering van patiënten met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld en stabiel zijn gebleven op MRI ≥ 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 zonder gebruik van steroïden of anti-epileptica.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als lurbinectedine of doxorubicine.
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke of matige remmers of inductoren van CYP3A, CYP2D6 of P-gp zijn, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming moet de deelnemer worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, chronische inwonende drains of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Geschiedenis van interstitiële pneumonitis of longfibrose.
• Bekende cardiomyopathie.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat lurbinectedine en doxorubicine antikankermiddelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met lurbinectedine of doxorubicine, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met lurbinectedine of doxorubicine. Een negatieve zwangerschapstest is vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
• Immuungecompromitteerde patiënten, waaronder patiënten waarvan bekend is dat ze seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) vanwege het verhoogde risico op dodelijke infecties bij behandeling met beenmergonderdrukkende therapie. HIV-testen zijn niet vereist als onderdeel van de screening.