Lurbinectedin + Doxorubicin I Leiomyosarcoma

Inklusjonskriterier:

• For påmelding til fase 1b: Deltakerne må ha histologisk bekreftet avansert eller metastatisk bløtvevssarkom og ingen kurative multimodalitetsbehandlingsalternativer tilgjengelig.
• For påmelding til fase 2: Deltakerne må ha histologisk bekreftet avansert eller metastatisk leiomyosarkom (LMS) og ingen kurativ multimodalitetsbehandling tilgjengelig.
• Deltakere må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier
• Alder ≥ 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av lurbinectedin i kombinasjon med doksorubicin hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).

• Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (transfusjonsstøtte tillatt)
  • Blodplateantall ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN, ELLER ≤ 5 × institusjonell ULN hvis forhøyelse er et resultat av metastaser
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN, ELLER Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over 1,5 × institusjonell normal (beregnet via Cockcroft-Gault-ligningen)
  • Kreatinfosfokinase (CPK) < 2,5 × institusjonell ULN på to forskjellige bestemmelser utført med én uke (± 1 dag) mellomrom
• For deltakere med kjent kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Deltakere med en kjent historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For deltakere med kjent HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % på screening ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
• Effekten av lurbinectedin eller doksorubicin på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi anti-kreftmidler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiens varighet deltakelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn og kvinner som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av studiemiddel.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Deltakerne må ha arkivvev tilgjengelig for analyse i form av en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) blokk eller ufargede objektglass. Deltakere uten tilgjengelig arkivvev kan registreres med godkjenning fra sponsoretterforskeren. Merk: bekreftelse på tilgjengelighet av arkivvev er det eneste kravet for kvalifisering, arkivvev trenger ikke å mottas av studieteamet eller stedet før påmelding.
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet som vurderes av den behandlende etterforskeren, kan inkluderes med godkjenning fra sponsor-etterforskeren.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som tidligere har fått antracyklin eller trabectedin (Yondelis, ET-743), inkludert tidligere eksponering for doksorubicin eller liposomal doksorubicin.
• Deltakere som har mottatt mer enn 2 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi for fase 1b-studien og ikke mer enn 1 tidligere linje med cytotoksisk kjemoterapi for fase 2-studien. Det er ingen begrensning på antall tidligere linjer med ikke-cytotoksisk kjemoterapi (f.eks. pazopanib, immunterapi).
• Tidligere eksponering for lurbinectedin (PM01183).
• Deltakere som tidligere har fått strålebehandling på > 45 Gy til bekkenet.
• Deltakere som har mottatt eller gjennomgått tidligere kjemoterapi innen 14 dager etter syklus 1 dag 1, terapeutisk strålebehandling innen 21 dager etter syklus 1 dag 1 eller større kirurgi innen 21 dager etter syklus 1 dag 1.
• Deltakere som tidligere har mottatt palliativ strålebehandling innen 7 dager etter syklus 1 dag 1.
• Deltakere som har mottatt tidligere antistoffbasert behandling (f.eks. nivolumab) innen 4 uker eller 3 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) av syklus 1 dag 1.
• Deltakere som tidligere har mottatt oral behandling med små molekyler eller tyrosinkinasehemmere (TKI) innen 2 uker eller 3 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) av syklus 1 dag 1.
• Deltakere som ikke har kommet seg til ≤ grad 1 eller baseline fra uønskede hendelser tilskrevet noen tidligere anti-kreftbehandling, med unntak av alopecia, kontrollert endokrin toksisitet (f.eks. hypotyreose) og kutan toksisitet som vil være tillatt ved grad 2.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere med kjent CNS sykdomsinvolvering, med unntak av pasienter med hjernemetastaser som tidligere er behandlet og har holdt seg stabile på MR ≥ 28 dager før syklus 1 dag 1 uten bruk av steroider eller antiepileptiske medisiner.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som lurbinectin eller doksorubicin.
• Deltakere som får medisiner eller stoffer som er sterke eller moderate hemmere eller indusere av CYP3A, CYP2D6 eller P-gp er ikke kvalifisert. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke må deltakeren veiledes om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller dersom deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, kroniske dreneringer eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Anamnese med interstitiell pneumonitt eller lungefibrose.
• Kjent kardiomyopati.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi lurbinectedin og doksorubicin er anti-kreftmidler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med lurbinectedin eller doksorubicin, må amming avbrytes hvis moren behandles med lurbinectedin eller doksorubicin. En negativ graviditetstest er nødvendig for kvinner i fertil alder før den første dosen med studiemedisin.
• Immunkompromitterte pasienter, inkludert pasienter som er kjent for å være seropositive for humant immunsviktvirus (HIV) på grunn av økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. HIV-testing er ikke nødvendig som en del av screeningen.