Lurbinectédine + Doxorubicine dans le léiomyosarcome

Critère d'intégration:

• Pour l'inscription à la phase 1b : les participants doivent avoir un sarcome des tissus mous avancé ou métastatique confirmé histologiquement et aucune option de traitement curatif multimodalité n'est disponible.
• Pour l'inscription à la phase 2 : les participants doivent avoir un léiomyosarcome (LMS) avancé ou métastatique confirmé histologiquement et aucune option de traitement curatif multimodalité n'est disponible.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1
• Âge ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de la lurbinectédine en association avec la doxorubicine chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%,).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Hémoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dl (assistance transfusionnelle autorisée)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle, OU ≤ 5 × LSN institutionnelle si l'élévation est le résultat de métastases
  • Créatinine ≤ 1,5 × LSN institutionnelle, OU Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants dont le taux de créatinine est supérieur à 1,5 × la normale institutionnelle (calculé via l'équation de Cockcroft-Gault)
  • Créatine Phosphokinase (CPK) < 2,5 × LSN institutionnelle sur deux déterminations différentes effectuées à une semaine (± 1 jour) d'intervalle
• Pour les participants atteints d'une infection chronique connue par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les participants ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants dont l'infection par le VHC est connue et qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % sur l'échocardiogramme de dépistage (ECHO) ou l'acquisition multi-fenêtres (MUGA).
• Les effets de la lurbinectédine ou de la doxorubicine sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents anticancéreux sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de l'étude participation. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes et les femmes traités ou inscrits à ce protocole doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration de l'agent de l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les participants doivent disposer de tissus d'archives disponibles pour analyse sous la forme d'un bloc de paraffine fixé au formol (FFPE) ou de lames non colorées. Les participants sans tissus d'archives disponibles peuvent être inscrits avec l'approbation du commanditaire-investigateur. Remarque : la confirmation de la disponibilité des tissus d'archives est la seule exigence d'éligibilité, les tissus d'archives n'ont pas besoin d'être reçus par l'équipe d'étude ou le site avant l'inscription.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental tel qu'évalué par l'investigateur traitant peuvent être inclus avec l'approbation du promoteur-investigateur.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant déjà reçu de l'anthracycline ou de la trabectédine (Yondelis, ET-743), y compris une exposition antérieure à la doxorubicine ou à la doxorubicine liposomale.
• - Participants ayant reçu plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique pour l'étude de phase 1b et pas plus d'une ligne antérieure de chimiothérapie cytotoxique pour l'étude de phase 2. Il n'y a pas de limite au nombre de lignes antérieures de chimiothérapie non cytotoxique (par exemple, pazopanib, immunothérapie).
• Exposition antérieure à la lurbinectédine (PM01183).
• Participants ayant reçu une radiothérapie antérieure de > 45 Gy au bassin.
• Participants ayant reçu ou subi une chimiothérapie antérieure dans les 14 jours suivant le cycle 1 jour 1, une radiothérapie thérapeutique dans les 21 jours suivant le cycle 1 jour 1 ou une intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours suivant le cycle 1 jour 1.
• Participants ayant déjà reçu une radiothérapie palliative dans les 7 jours suivant le cycle 1 jour 1.
• Participants qui ont déjà reçu un traitement à base d'anticorps (par exemple, nivolumab) dans les 4 semaines ou 3 demi-vies (selon la plus courte) du cycle 1 jour 1.
• Participants qui ont déjà reçu un traitement oral par petites molécules ou un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) dans les 2 semaines ou 3 demi-vies (selon la plus courte) du cycle 1 jour 1.
• Les participants qui n'ont pas récupéré au grade ≤ 1 ou au niveau de référence des événements indésirables attribués à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, de la toxicité endocrinienne contrôlée (par exemple, l'hypothyroïdie) et de la toxicité cutanée qui seront autorisées au grade 2.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Participants présentant une atteinte connue de la maladie du SNC, à l'exception des patients présentant des métastases cérébrales qui ont déjà été traités et sont restés stables sur l'IRM ≥ 28 jours avant le cycle 1 jour 1 sans utilisation de stéroïdes ou de médicaments antiépileptiques.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la lurbinectédine ou à la doxorubicine.
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A, du CYP2D6 ou de la P-gp ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant doit être conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, drains chroniques à demeure ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Antécédents de pneumonie interstitielle ou de fibrose pulmonaire.
• Cardiomyopathie connue.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car la lurbinectédine et la doxorubicine sont des agents anticancéreux susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par la lurbinectédine ou la doxorubicine, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par la lurbinectédine ou la doxorubicine. Un test de grossesse négatif est requis pour les femmes en âge de procréer avant la première dose du médicament à l'étude.
• Patients immunodéprimés, y compris les patients connus pour être séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) en raison du risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire. Le dépistage du VIH n'est pas obligatoire dans le cadre du dépistage.