Lurbinectedin + Doxorubicin beim Leiomyosarkom

Einschlusskriterien:

• Für die Aufnahme in Phase 1b: Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes fortgeschrittenes oder metastasiertes Weichteilsarkom haben und es stehen keine kurativen multimodalen Behandlungsoptionen zur Verfügung.
• Für die Aufnahme in Phase 2: Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes fortgeschrittenes oder metastasiertes Leiomyosarkom (LMS) haben und es stehen keine kurativen multimodalen Behandlungsoptionen zur Verfügung.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien haben
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Lurbinectedin in Kombination mit Doxorubicin bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (Transfusionsunterstützung erlaubt)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN ODER ≤ 5 × institutioneller ULN, wenn die Erhöhung auf Metastasen zurückzuführen ist
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über 1,5 × institutionellem Normalwert (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung)
  • Kreatinphosphokinase (CPK) < 2,5 × institutioneller ULN bei zwei verschiedenen Bestimmungen, die im Abstand von einer Woche (± 1 Tag) durchgeführt wurden
• Bei Teilnehmern mit bekannter chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie, falls angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit bekannter HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % beim Screening-Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.
• Die Wirkungen von Lurbinectedin oder Doxorubicin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Antikrebsmittel bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studie einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Beteiligung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer und Frauen, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmittels eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Die Teilnehmer müssen Archivgewebe in Form eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Blocks oder ungefärbter Objektträger zur Analyse zur Verfügung haben. Teilnehmer ohne verfügbares Archivgewebe können mit Genehmigung des Sponsors/Untersuchers eingeschrieben werden. Hinweis: Die Bestätigung der Verfügbarkeit von Archivgewebe ist die einzige Voraussetzung für die Eignung, Archivgewebe muss nicht vor der Aufnahme beim Studienteam oder Zentrum eingegangen sein.
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die vom behandelnden Prüfarzt beurteilte Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen könnten, können mit Zustimmung des Sponsor-Prüfarztes eingeschlossen werden.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die zuvor Anthracyclin oder Trabectedin (Yondelis, ET-743) erhalten haben, einschließlich vorheriger Exposition gegenüber Doxorubicin oder liposomalem Doxorubicin.
• Teilnehmer, die mehr als 2 vorherige Linien einer zytotoxischen Chemotherapie für die Phase-1b-Studie und nicht mehr als 1 vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie für die Phase-2-Studie erhalten haben. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der vorherigen Linien einer nicht-zytotoxischen Chemotherapie (z. B. Pazopanib, Immuntherapie).
• Vorheriger Kontakt mit Lubinectedin (PM01183).
• Teilnehmer, die zuvor eine Bestrahlung des Beckens mit > 45 Gy erhalten haben.
• Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, eine therapeutische Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, oder eine größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, erhalten oder einer vorherigen Chemotherapie unterzogen wurden.
• Teilnehmer, die innerhalb von 7 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, eine vorherige palliative Strahlentherapie erhalten haben.
• Teilnehmer, die zuvor eine antikörperbasierte Therapie (z. B. Nivolumab) innerhalb von 4 Wochen oder 3 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) von Zyklus 1 Tag 1 erhalten haben.
• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen oder 3 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) von Zyklus 1 Tag 1 eine vorherige orale Therapie mit niedermolekularen oder Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) erhalten haben.
• Teilnehmer, die sich nicht auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die einer früheren Krebstherapie zugeschrieben wurden, mit Ausnahme von Alopezie, kontrollierter endokriner Toxizität (z. B. Hypothyreose) und kutaner Toxizität, die bei Grad 2 zulässig sind.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit bekannter Beteiligung des ZNS, mit Ausnahme von Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und im MRT stabil geblieben sind ≥ 28 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 ohne Verwendung von Steroiden oder Antiepileptika.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Lurbinectedin oder Doxorubicin zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A, CYP2D6 oder P-gp sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens muss der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten werden, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, chronische Dauerdrainagen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Geschichte der interstitiellen Pneumonitis oder Lungenfibrose.
• Bekannte Kardiomyopathie.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Lurbinectedin und Doxorubicin Antikrebsmittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Lurbinectedin oder Doxorubicin ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Lurbinectedin oder Doxorubicin behandelt wird. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich.
• Immungeschwächte Patienten, einschließlich Patienten, die bekanntermaßen seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, aufgrund des erhöhten Risikos tödlicher Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Ein HIV-Test ist im Rahmen des Screenings nicht erforderlich.