Lurbinectedina + Doxorubicina nel leiomiosarcoma

Criterio di inclusione:

• Per l'iscrizione alla Fase 1b: i partecipanti devono avere un sarcoma dei tessuti molli avanzato o metastatico confermato istologicamente e nessuna opzione di trattamento multimodale curativo disponibile.
• Per l'iscrizione alla Fase 2: i partecipanti devono avere leiomiosarcoma (LMS) avanzato o metastatico confermato istologicamente e nessuna opzione di trattamento multimodale curativo disponibile.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
• Età ≥ 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di lurbinectedina in combinazione con doxorubicina nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%,).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl (supporto trasfusionale consentito)
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale, OPPURE ≤ 5 × ULN istituzionale se l'elevazione è il risultato di metastasi
  • Creatinina ≤ 1,5 × ULN istituzionale, O Clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori a 1,5 × normale istituzionale (calcolato tramite l'equazione di Cockcroft-Gault)
  • Creatina fosfochinasi (CPK) < 2,5 × ULN istituzionale su due diverse determinazioni eseguite a distanza di una settimana (± 1 giorno)
• Per i partecipanti con infezione nota da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV nota che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% all'ecocardiogramma di screening (ECHO) o all'acquisizione multigated (MUGA).
• Gli effetti della lurbinectedina o della doxorubicina sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti antitumorali sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio partecipazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini e le donne trattati o iscritti a questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione dell'agente dello studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I partecipanti devono disporre di tessuto d'archivio disponibile per l'analisi sotto forma di blocco in paraffina fissato in formalina (FFPE) o vetrini non colorati. I partecipanti senza tessuto d'archivio disponibile possono essere arruolati con l'approvazione dello Sponsor-Investigatore. Nota: la conferma della disponibilità del tessuto d'archivio è l'unico requisito per l'ammissibilità, il tessuto d'archivio non deve essere ricevuto dal team o dal centro dello studio prima dell'arruolamento.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale come valutato dallo sperimentatore curante possono essere inclusi con l'approvazione dello Sponsor-Investigatore.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto in precedenza antraciclina o trabectedina (Yondelis, ET-743), inclusa una precedente esposizione a doxorubicina o doxorubicina liposomiale.
• - Partecipanti che hanno ricevuto più di 2 linee precedenti di chemioterapia citotossica per lo studio di fase 1b e non più di 1 linea precedente di chemioterapia citotossica per lo studio di fase 2. Non vi è alcun limite al numero di precedenti linee di chemioterapia non citotossica (ad es. pazopanib, immunoterapia).
• Precedente esposizione a lurbinectedina (PM01183).
• - Partecipanti che hanno ricevuto un precedente trattamento con radiazioni di> 45 Gy al bacino.
• - Partecipanti che hanno ricevuto o sono stati sottoposti a chemioterapia precedente entro 14 giorni dal ciclo 1 giorno 1, radioterapia terapeutica entro 21 giorni dal ciclo 1 giorno 1 o chirurgia maggiore entro 21 giorni dal ciclo 1 giorno 1.
• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente radioterapia palliativa entro 7 giorni dal ciclo 1 giorno 1.
• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia a base di anticorpi (ad es. Nivolumab) entro 4 settimane o 3 emivite (a seconda di quale sia la più breve) del ciclo 1 giorno 1.
• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia orale con piccole molecole o inibitori della tirosin-chinasi (TKI) entro 2 settimane o 3 emivite (qualunque sia più breve) del ciclo 1 giorno 1.
• - Partecipanti che non si sono ripresi a ≤ Grado 1 o al basale da eventi avversi attribuiti a qualsiasi precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, tossicità endocrina controllata (ad es. ipotiroidismo) e tossicità cutanea che saranno consentite al Grado 2.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• - Partecipanti con coinvolgimento noto della malattia del sistema nervoso centrale, ad eccezione dei pazienti con metastasi cerebrali che sono stati precedentemente trattati e sono rimasti stabili alla risonanza magnetica ≥ 28 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 senza uso di steroidi o farmaci antiepilettici.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla lurbinectedina o alla doxorubicina.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti o moderati inibitori o induttori di CYP3A, CYP2D6 o P-gp non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante deve essere informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a: infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, scarichi cronici a permanenza o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare.
• Cardiomiopatia nota.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la lurbinectedina e la doxorubicina sono agenti antitumorali con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con lurbinectedina o doxorubicina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con lurbinectedina o doxorubicina. È richiesto un test di gravidanza negativo per le donne in età fertile prima della prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti immunocompromessi, compresi i pazienti che sono noti per essere sieropositivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) a causa dell'aumentato rischio di infezioni letali quando trattati con terapia soppressiva del midollo. Il test HIV non è richiesto come parte dello screening.