Lurbinectedin + Doxorubicin I Leiomyosarcoma

Inklusionskriterier:

• For tilmelding til fase 1b: Deltagerne skal have histologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk bløddelssarkom og ingen helbredende multimodalitetsbehandlingsmuligheder tilgængelige.
• For tilmelding til fase 2: Deltagerne skal have histologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk leiomyosarkom (LMS) og ingen helbredende multimodalitetsbehandlingsmuligheder tilgængelige.
• Deltagerne skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier
• Alder ≥ 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​lurbinectedin i kombination med doxorubicin hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (transfusionsstøtte tilladt)
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN, ELLER ≤ 5 × institutionel ULN, hvis forhøjelse er et resultat af metastaser
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN, ELLER Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over 1,5 × institutionel normal (beregnet via Cockcroft-Gault-ligningen)
  • Kreatinfosfokinase (CPK) < 2,5 × institutionel ULN på to forskellige bestemmelser udført med en uges (± 1 dag) mellemrum
• For deltagere med kendt kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Deltagere med en kendt historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med kendt HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % på screening ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning.
• Virkningerne af lurbinectedin eller doxorubicin på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi anti-cancermidler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens varighed deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd og kvinder, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesmidlets administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltagerne skal have arkivvæv til rådighed til analyse i form af en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) blok eller ufarvede objektglas. Deltagere uden tilgængeligt arkivvæv kan tilmeldes med godkendelse af sponsor-undersøgeren. Bemærk: Bekræftelse af tilgængelighed af arkivvæv er det eneste krav for berettigelse, arkivvæv skal ikke modtages af undersøgelsesteamet eller stedet før tilmelding.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet som vurderet af den behandlende investigator, kan inkluderes med godkendelse fra sponsor-investigator.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der tidligere har modtaget anthracyclin eller trabectedin (Yondelis, ET-743), herunder tidligere eksponering for doxorubicin eller liposomal doxorubicin.
• Deltagere, der har modtaget mere end 2 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi til fase 1b-studiet og ikke mere end 1 tidligere linje med cytotoksisk kemoterapi til fase 2-studiet. Der er ingen grænse for antallet af tidligere linjer af ikke-cytotoksisk kemoterapi (f.eks. pazopanib, immunterapi).
• Tidligere eksponering for lurbinectedin (PM01183).
• Deltagere som forud har modtaget strålebehandling på > 45 Gy til bækkenet.
• Deltagere, der har modtaget eller gennemgået forudgående kemoterapi inden for 14 dage efter cyklus 1 dag 1, terapeutisk strålebehandling inden for 21 dage efter cyklus 1 dag 1 eller større operation inden for 21 dage efter cyklus 1 dag 1.
• Deltagere, der tidligere har modtaget palliativ strålebehandling inden for 7 dage efter cyklus 1 dag 1.
• Deltagere, der tidligere har modtaget antistofbaseret behandling (f.eks. nivolumab) inden for 4 uger eller 3 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) af cyklus 1 dag 1.
• Deltagere, der tidligere har modtaget oral behandling med små molekyler eller tyrosinkinasehæmmere (TKI) inden for 2 uger eller 3 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) af cyklus 1 dag 1.
• Deltagere, der ikke er kommet sig til ≤ Grad 1 eller baseline fra bivirkninger, der tilskrives nogen tidligere anti-cancerterapi, med undtagelser af alopeci, kontrolleret endokrin toksicitet (f.eks. hypothyroidisme) og kutan toksicitet, som vil være tilladt ved grad 2.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med kendt CNS-sygdomsinvolvering, med undtagelse af patienter med hjernemetastaser, der tidligere er blevet behandlet og har været stabile på MR ≥ 28 dage før cyklus 1 dag 1 uden brug af steroider eller anti-epileptisk medicin.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som lurbinectedin eller doxorubicin.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A, CYP2D6 eller P-gp, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke skal deltageren rådgives om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, kroniske indlagte dræn eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Anamnese med interstitiel pneumonitis eller lungefibrose.
• Kendt kardiomyopati.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi lurbinectedin og doxorubicin er anti-cancermidler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med lurbinectedin eller doxorubicin, skal amningen ophøre, hvis moderen behandles med lurbinectedin eller doxorubicin. En negativ graviditetstest er påkrævet for kvinder i den fødedygtige alder før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Immunkompromitterede patienter, herunder patienter, der vides at være seropositive for humant immundefektvirus (HIV) på grund af den øgede risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv behandling. HIV-test er ikke påkrævet som en del af screeningen.