Lurbinectedin + Doxorubicin I Leiomyosarcoma

Inklusionskriterier:

• För inskrivning till fas 1b: Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade avancerade eller metastaserande mjukdelssarkom och inga kurativa multimodalitetsbehandlingsalternativ tillgängliga.
• För registrering till fas 2: Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade avancerade eller metastaserande leiomyosarkom (LMS) och inga kurativa multimodalitetsbehandlingsalternativ tillgängliga.
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier
• Ålder ≥ 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av lurbinectedin i kombination med doxorubicin hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara berättigade till framtida pediatriska prövningar.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (transfusionsstöd tillåtet)
  • Trombocytantal ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN, ELLER ≤ 5 × institutionell ULN om förhöjning är ett resultat av metastaser
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN, ELLER Kreatininclearance ≥ 60 mL/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över 1,5 × institutionell normal (beräknad via Cockcroft-Gault-ekvationen)
  • Kreatinfosfokinas (CPK) < 2,5 × institutionell ULN på två olika bestämningar utförda med en veckas (± 1 dag) mellanrum
• För deltagare med känd kronisk hepatit B-virusinfektion (HBV) måste virusmängden HBV vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat.
• Deltagare med en känd historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För deltagare med känd HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % vid screening-ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
• Effekterna av lurbinectedin eller doxorubicin på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom anticancermedel är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under studietidens varaktighet deltagande. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män och kvinnor som behandlas eller registreras i detta protokoll måste gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av studiemedlet.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagarna måste ha arkivvävnad tillgänglig för analys i form av ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) block eller ofärgade objektglas. Deltagare utan tillgänglig arkivvävnad kan registreras med godkännande av sponsor-utredaren. Obs: Bekräftelse på tillgänglighet av arkivvävnad är det enda kravet för behörighet, arkivvävnad behöver inte tas emot av studieteamet eller platsen innan registreringen.
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen som bedömts av den behandlande utredaren kan inkluderas med godkännande av sponsor-utredaren.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som tidigare har fått antracyklin eller trabektedin (Yondelis, ET-743), inklusive tidigare exponering för doxorubicin eller liposomalt doxorubicin.
• Deltagare som har fått mer än 2 tidigare rader av cytotoxisk kemoterapi för fas 1b-studien och inte mer än 1 tidigare rad av cytotoxisk kemoterapi för fas 2-studien. Det finns ingen gräns för antalet tidigare rader av icke-cytotoxisk kemoterapi (t.ex. pazopanib, immunterapi).
• Tidigare exponering för lurbinectedin (PM01183).
• Deltagare som tidigare fått strålbehandling > 45 Gy mot bäckenet.
• Deltagare som har fått eller genomgått tidigare kemoterapi inom 14 dagar efter cykel 1 dag 1, terapeutisk strålbehandling inom 21 dagar efter cykel 1 dag 1 eller större operation inom 21 dagar efter cykel 1 dag 1.
• Deltagare som tidigare fått palliativ strålbehandling inom 7 dagar efter cykel 1 dag 1.
• Deltagare som har fått tidigare antikroppsbaserad behandling (t.ex. nivolumab) inom 4 veckor eller 3 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) av cykel 1 dag 1.
• Deltagare som tidigare har fått oral behandling med små molekyler eller tyrosinkinashämmare (TKI) inom 2 veckor eller 3 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) av cykel 1 dag 1.
• Deltagare som inte har återhämtat sig till ≤ grad 1 eller baseline från biverkningar som tillskrivs någon tidigare anti-cancerterapi, med undantag för alopeci, kontrollerad endokrin toxicitet (t.ex. hypotyreos) och kutan toxicitet som kommer att tillåtas vid grad 2.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare med känd CNS-sjukdomsinblandning, med undantag för patienter med hjärnmetastaser som tidigare har behandlats och som har varit stabila på MRT ≥ 28 dagar före cykel 1 dag 1 utan användning av steroider eller antiepileptika.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som lurbinectin eller doxorubicin.
• Deltagare som får mediciner eller substanser som är starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A, CYP2D6 eller P-gp är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av förfarandena för inskrivning/informerat samtycke måste deltagaren få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, kroniska dräneringar eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Historik av interstitiell pneumonit eller lungfibros.
• Känd kardiomyopati.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom lurbinectedin och doxorubicin är anticancermedel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med lurbinectedin eller doxorubicin, måste amningen avbrytas om modern behandlas med lurbinectedin eller doxorubicin. Ett negativt graviditetstest krävs för kvinnor i fertil ålder före den första dosen av studieläkemedlet.
• Immunsupprimerade patienter, inklusive patienter som är kända för att vara seropositiva för humant immunbristvirus (HIV) på grund av den ökade risken för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. HIV-testning krävs inte som en del av screening.