Camrelizumab v kombinaci s chemoterapií a apatinibem pro extrapulmonální neuroendokrinní karcinomy

Kritéria pro zařazení:

- Vhodní pacienti pro tuto studii musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Patologicky nebo cytologicky diagnostikovaný jako lokálně pokročilý nebo metastázující extrapulmonální neuroendokrinní karcinom, který nelze chirurgicky odstranit.
2. Věk 18-75, muž a žena
3. Pacienti, kteří nedostali systémovou léčbu pokročilého nebo metastatického EP-NEC. Jedinci, kteří dříve dostávali adjuvantní nebo neoadjuvantní terapii (včetně chemoterapie, radioterapie nebo radiochemoterapie) pro EP-NEC, musí podat poslední dávku alespoň 6 měsíců před zařazením. Paliativní radioterapie je povolena, ale musí být dokončena alespoň 2 týdny před studijní léčbou. Léze v ozařovacím poli nelze použít jako cílové léze pro hodnocení účinnosti a nežádoucí reakce související s radioterapií musí být obnoveny alespoň na stupeň 0-1.
4. ECOG PS 0-1.
5. Alespoň 1 měřitelná léze podle kritérií RECIST.

6. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, definovaná takto:

   • počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3 000/mm3 (3,0 × 109/l);
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5 × 109/l);
   • počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 000/mm3 (100 × 109/l);
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl (90 g/l);
   • Sérový albumin ≥ 3,0 g/dl (30 g/l);
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min;
   • Celkový bilirubin (BIL) ≤ 1,5 x ULN;
   • AST nebo ALT ≤ 2,5 x ULN, pacienti s jaterními metastázami by měli ≤ 5× ULN; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5, protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   • Bílkoviny v moči<2+; pokud je bílkovina v moči ≥2+, musí být bílkovina v moči za 24 hodin ≤1g.
7. Subjekty musí souhlasit a podepsat formulář informovaného souhlasu, být ochotné a schopné sledovat plánované návštěvy, studijní léčbu, laboratorní testy a další studijní postupy.
8. Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
9. Ženy v plodném věku nejsou těhotné ani nekojí a používají přísně antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost známé nekontrolované nebo symptomatické aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS), projevující se klinickými příznaky, edémem mozku, kompresí míchy, rakovinnou meningitidou, leptomeningeální chorobou a/nebo progresivním růstem. U metastáz do CNS, které byly adekvátně léčeny, a neurologické symptomy se mohou vrátit na výchozí hodnoty alespoň 2 týdny před zařazením (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS), mohou být zahrnuty. Kromě toho musí subjekty vysadit kortikosteroidy nebo dostávat stabilní dávku ≤ 10 mg/den nebo postupně se snižující dávku prednisonu (nebo ekvivalentní dávku jiných kortikosteroidů) alespoň 2 týdny před zařazením.

2. Před zápisem jste podstoupili následující léčbu nebo léky:

   ① Během 28 dnů před zařazením do studie byla provedena velká operace (je povolena biopsie tkáně a periferní venepunkce pro centrální žilní katetrizaci [PICC]/implantaci infuzního portu).

   ② Užívání imunosupresivních léků do 7 dnů před zařazením, s výjimkou nosního spreje a inhalačních kortikosteroidů nebo fyziologických dávek systémových steroidních hormonů (ne více než 10 mg/den prednisonu nebo jiných kortikosteroidů s ekvivalentními fyziologickými dávkami)

   ③ do 28 dnů před zařazením nebo plánovaným podáním živé atenuované vakcíny během období studie a 60 dnů po ukončení léčby studovaným lékem.

   ④ Přijměte chemoterapii do 28 dnů před zařazením;

3. Předchozí malignita do 3 let, kromě adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu děložního hrdla in situ, duktálního karcinomu prsu in situ a papilárního karcinomu štítné žlázy.
4. Prevence jakýchkoli aktivních, známých nebo suspektních autoimunitních onemocnění. Subjekty, které jsou ve stabilizovaném stavu a nevyžadují systémovou imunosupresivní léčbu, jsou povoleny, jako je diabetes typu I, hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituční terapii a kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, lupénka a vypadávání vlasů ).
5. Předchozí léčba anti-PD-1/PD-L1 protilátkami, anti-PD-L2 protilátkami, anti-CD137 protilátkami, CTLA-4 protilátkami nebo jinými léky/protilátkami, které působí na kostimulaci T buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
6. Přechod klinicky významných krvácivých příznaků nebo jasné tendence ke krvácení do 3 měsíců před zařazením do studie; gastrointestinální perforace a/nebo gastrointestinální píštěl se objevily během 6 měsíců před zařazením; 6 před zařazením Příhody arteriální/žilní trombózy, ke kterým došlo během jednoho měsíce, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně dočasných ischemických záchvatů, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboká žilní trombóza a plicní embolie.
7. Během 6 měsíců před zahájením studijní léčby se vyskytlo závažné vaskulární onemocnění (například aneuryzma aorty, které vyžaduje chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen).
8. Těžké, nezhojené nebo rozřezané rány a aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny.
9. Mít střevní obstrukci a/nebo mít klinické známky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
10. Prescence intersticiálního plicního onemocnění, neinfekční pneumonie nebo nekontrolovatelné systémové onemocnění.
11. Je známo, že je alergický na studované léčivo nebo kteroukoli z jeho pomocných látek; nebo máte závažnou alergickou reakci na jiné monoklonální protilátky.
12. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), neléčená aktivní hepatitida (hepatitida B, definovaná jako HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; hepatitida C, definovaná jako HCV-RNA vyšší než detekční limit analytického metoda) nebo kombinovaná koinfekce hepatitidy B a C.
13. Kterýkoli z následujících stavů pozorovaných během 6 měsíců před zařazením do studie: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, srdeční nedostatečnost 2. nebo vyššího stupně NYHA, klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie a symptomatické vyčerpání z městnavého srdečního selhání.
14. Hypertenze, kterou nelze dobře kontrolovat antihypertenzivy (systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg).
15. Systémové užívání antibiotik po dobu ≥ 7 dnů během 4 týdnů před zařazením, nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C během screeningu / před prvním podáním (podle úsudku zkoušejícího lze zařadit horečku způsobenou nádorem) .
16. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
17. Účastnil se jakéhokoli jiného klinického výzkumu drog během 4 týdnů před zařazením, nebo ne více než 5 poločasů od posledního užití drogy ve studii. Známá anamnéza zneužívání psychotropních drog nebo zneužívání drog.
18. Subjekty s jinými závažnými fyzickými nebo psychiatrickými poruchami nebo laboratorními abnormalitami, které mohou zvýšit riziko účasti v této studii nebo interferovat s výsledky studie, stejně jako osoby, které výzkumník považuje za nevhodné.